Как протеините влизат във форма

Актуализирано: 15.03.19 - 20:23 ч

Протеинът (червен) трябва да приеме правилната форма, за да може да изпълни предвидената функция.

Клетъчните биолози Франц-Улрих Хартл и Артър Л. Хорвич са наградени с наградата „Пол Ерлих и Лудвиг Дармщадтер“ в Паулскирхе във Франкфурт.

Без тях абсолютно нищо не работи: Протеините са градивните елементи на живота - а аминокиселините са техните индивидуални връзки. Днес знаем, че правилната последователност не е единственото, което има значение, за да може един протеин да изпълни предназначената си функция. Протеинът също трябва да приеме правилната форма, а не просто да лежи в клетката като дълъг червей. Заедно с хиляди други щеше да има и красива плетеница.

Протеините обаче не успяват сами да се приведат в правилната форма, те се нуждаят от подкрепа. Те ги получават от така наречените сгъваеми помощни средства, които самите те са протеини. Ако този процес не протича правилно, клетката изпада в хаос. Неправилно сгънатите протеини са причина за много невродегенеративни заболявания като деменция на Алцхаймер, амиотрофична латерална склероза (ALS), от която страда Стивън Хокинг или болест на Паркинсон. Но те са и основата на метаболитното заболяване муковисцидоза и благоприятстват диабета в напреднала възраст.

Допреди три десетилетия участващият механизъм беше неизвестен. Клетъчните биолози Франц-Улрих Хартл и Артър Л. Хорвич откриха механизъм за молекулярно сгъване, дешифрираха принципите му и демонстрираха значението му за медицината. За това и двамата получиха наградата "Пол Ерлих" и Лудвиг Дармщадтер, надарени със 120 000 евро, вчера в Паулскирхе във Франкфурт. Престижната научна награда се връчва всяка година от 1952 г. на 14 март, рождения ден на Пол Ерлих. 23 победители по-късно също получиха Нобелова награда.

Франц-Улрих Хартл (62) е лекар и биохимик и от 1997 г. ръководи Института по биохимия „Макс Планк“ в Мюнхен. Лекарят Arthur L. Horwich (67) преподава в Йейлския университет в САЩ от 1984 г.; той провежда изследвания в Центъра за молекулярна медицина Бойер, Департамента по генетика и Медицинския институт на Хауърд Хюз.

И двамата "допринесоха важен при разбирането на невродегенеративните заболявания", обясни Томас Бьом, директор в Института по имунобиология и епигенетика на Макс Планк и председател на борда на фондация "Пол Ерлих". Специалната заслуга на тези „изключителни учени“ се дължи не само на откриването на сгъваемата помощ, но и на това, че са видели проблема на първо място.

През 80-те години вече никой не се интересуваше от сгъване на протеини, тъй като процесът се считаше за ясен от 1961 г .; американецът Кристиан Анфинсен е отличен с Нобелова награда за химия през 1972г. Той беше показал, че разгънатите протеини в епруветката автоматично възвръщат своята триизмерна форма. Следователно се предполагаше, че информацията, съдържаща се в последователността на аминокиселините, ще им помогне да намерят формата си.

Победителите: Arthur L. Horwich (вляво) и Franz-Ulrich Hartl.

От Хартл и Хорвич знаем, че това е вярно по принцип - но за разлика от епруветка, този процес не е възможен в клетката. Двамата учени стигнаха до това заключение в края на 80-те години по заобиколен път: Хорвич беше проучил мутирал щам хлебна мая и беше озадачен. Той открива, че протеините вече не се сгъват обратно, след като са били транспортирани в разширено състояние в митохондриите, „електроцентралите“ на клетките. Според предишното предположение това не би трябвало да се случи. Защото се предполагаше, че този процес на сгъване трябва да протича спонтанно.

Артър Л. Хорвич се обедини с Франц-Улрих Хартл. Заедно те искаха да разберат какъв е дефектът в този щам на дрождите. Те разгледаха по-отблизо мутиралия ген. Малко по малко те осъзнаха, че в клетката има сложен механизъм, който отговаря за сгъването на протеини. Той присъства във всички живи същества с малки вариации, казва Хартл, от бактерии до хора.

В своите изследвания учените откриват и онези протеини, които играят централна роля като сгъваеми помощни средства в този процес. Те се наричат chaperones, което е на английски и означава "chaperones". Те помагат на „изложените“ протеини да влязат в правилната форма в защитеното пространство. За да се оцени значението на помощта за сгъване, трябва да се вземе предвид ситуацията в клетката. Там има огромна тълпа: Една човешка клетка съдържа 20 000 различни протеини и повече, обяснява Хартл. Това тясно сътрудничество може да си представим като напълно зает вагон на метрото: Няма къде да се обърне и да се обърне необезпокоявано, протеините рискуват да се сблъскат един с друг или да заседнат, когато са на път да се сгънат.

В този момент малките помощници, шапероните, скачат отстрани на протеините. Те предпазват удължените протеинови вериги от околната среда и по този начин им дават възможност да се приведат в правилната форма и позиция бързо и необезпокоявано.

Но как точно работи? Учените установили, че има молекула, специално защищаваща гънката, вид контейнер, състоящ се от два пръстена един върху друг, подобно на поничка. Този кух цилиндър е затворен с капак отгоре и отдолу, обяснява Horwich. Той разпознава протеините в разгънато състояние по лепкавите им водоотблъскващи повърхности. Ако протеините са правилно сгънати, те са насочени навътре и са скрити от триизмерната структура. Тъй като самата цилиндрична молекула има такава лепкава повърхност, тя може да улови разгънатите протеини и да ги изтегли, обяснява Хартл - като месоядно растение. След това капакът се затваря.

Грешно сгънатите протеини се слепват

След това кухият цилиндър променя формата си. Той се разширява, освобождава протеиновата верига и му дава възможност да се обръща и сгъва във всички посоки, без да нарушава външните влияния. „Има 1030 различни модели на сгъване“, казва Хартл; „Това е като супер нано оригами.“ След като това стане, молекулата освобождава протеина навън. Ако вече не е сгънат правилно, той има опцията да се върне в кухината и да опита отново. Това се случва многократно, докато протеинът изглежда перфектен - или той бъде отхвърлен като неизползваем. В този случай протеинът се настъргва и освободените аминокиселини се използват повторно от клетката.

Ако обаче този механизъм не работи правилно, клетката може да изпадне в огромни затруднения. От една страна, неправилно сгънатите протеини не могат да си свършат работата. Също така, неправилно сгънатите протеини се слепват, защото лепкавите им повърхности не са вътре, защото трябва да бъдат. Такива запушени протеини се привличат, прилепват един към друг, докато накрая се образува голям брой агрегати. „Структурно се случва същото като при пържене на пържено яйце“, обяснява Хартл. След това бучките се отлагат като плаки в клетката. Нервните клетки са особено предразположени към проблеми със сгъването, тъй като не са в състояние да се регенерират и тяхната производителност намалява с възрастта.

Носителите на наградата сега изследват независимо ролята на шапероните при невродегенеративни заболявания. Артър Л. Хорвич поема ALS, Франц-Улрих Хартл - болестта на Алцхаймер, болестта на Паркинсон и болестта на Хънтингтън. Един от подходите и за двете е да се увеличи количеството на сгъваемите помощни средства в клетката. Идеята зад това е да се противодейства на протеиновите отлагания при тези заболявания с повишена активност на машината за сгъване. Надеждата: ако има по-малко протеинови отпадъци, пациентите могат да бъдат защитени от ужасните симптоми на заболяването си.

Тази година наградата на фондация "Пол Ерлих" за млади таланти, надарена с 60 000 евро, отиде при изследовател, който се занимава с молекулярната основа на невродегенеративните заболявания. Дороти Дорман от Биомедицинския център на университета „Лудвиг Максимилианс“ в Мюнхен го получи, защото откри, че заключването на два протеина от клетъчното ядро насърчава развитието на ALS и фронтотемпоралната деменция. Тя също се надява да използва това знание като основа за намиране на целеви молекули за терапия.