Качествени дефекти в TCM лекарства

Централната лаборатория на немските фармацевти (ZL) провери фармацевтичното качество на 45 лекарства от традиционната китайска медицина (TCM). Резултатите показват още веднъж колко важна е аптеката, тъй като последната контролна точка преди раждането е за защита на пациента.

С нарастващия брой подходящо обучени лекари и разнообразната реклама в пресата, традиционната китайска медицина също намира признание в Европа като цялостен лечебен метод, който се основава предимно на фитотерапия, но включва и животински и минерални лекарства. Аптеките се ангажират с осигуряването на качеството на TCM лекарствата като част от своите задачи. Съгласно правилата за експлоатация на аптеките, фармацевтът е отговорен за фармацевтичното качество, като в допълнение към задължителния тест в аптечната лаборатория в оценката на лекарствата могат да бъдат включени разрешени сертификати за тестове от доставчици нагоре по веригата.

През 2001 г. ZL проведе разследване на фармацевтичното качество на лекарствените продукти на ТКМ на пазара (1). По това време няколко проби показват, че препоръчителните максимални нива за олово и живак са очевидно превишени. Голям брой сертификати за изпитвания, оценени по това време, не отговарят на изискванията на правилата за експлоатация на аптеките.

На фона на продължаващите дискусии относно възможния риск за пациента, ZL отново провери фармацевтичното качество на лекарствата за TCM.

Наркотиците, които биха могли да бъдат объркани с видовете Aristolochia, също бяха включени в селекцията. Пробите са получени от различни доставчици чрез аптеки. Освен това бяха анализирани лекарства, които бяха представени на ZL за изследване от Комисията по лекарствата на германските фармацевти (AMK). Таблица 1 [само по технически причини в печатното издание] изброява лекарствата, включени в разследването.

Тестване на TCM лекарства

„Общият регламент" на Европейската фармакопея (Ph.Eur. 4, издание 2002 г.) „Билкови лекарства" е основата за тестване на лекарства в Европа. Германският лекарствен кодекс (DAC) взема предвид специалните характеристики на лекарствата от ТКМ чрез включване на рамкова монография „Билкови лекарства за употреба в традиционната китайска медицина“ за първи път в изданието от 2002 г. (2). Тази монография съдържа обща информация за производството, тестване за идентичност, тестване за чистота, определяне на съдържанието и съхранението. Под „Проверка за чистота“ са изброени точките за изпитване „Тежки метали“ с критерии за приемане, приети от проекта на Наредба за замърсителите (3), и „Аристолохинова киселина“. DAC пробата 7 описва високочувствителен тънкослоен хроматографски метод, който може да се извърши в аптечната лаборатория за анализ на аристолохични киселини и, освен това, HPLC метод.

Форма и съдържание на сертификатите за изпитване

Сертификатите, доставени с лекарствата, бяха проверени въз основа на формалностите по §§ 6 и 11 от правилника за дейността на аптеките. С едно изключение (проба № 33), бяха предоставени протоколи от тестове за всички лекарства. 20 документа (проби № 2, 3, 6, 7, 11, 12, 16, 20-22, 27, 30-32, 34, 35, 38, 39, 42, 43), направени предимно като лепящи етикети, не могат се считат за сертификати за изпитване по смисъла на правилата за експлоатация на аптеките, тъй като не отговарят на изискванията на §§ 6 и 11. Отклоненията се отнасят до критериите, описани вече през 2001 г. (1):

липса на разрешение за издаване на отговорни
няма информация за индивидуални критерии за изпитване
липсваща дата на теста
няма цялостна оценка на съответствието със спецификацията

Други сертификати за изпитване, които формално не могат да бъдат нежелани, не предоставят никаква информация за извършването на анализи на замърсители, например не съдържат информация за афлатоксини (проба № 15).

Тестване според фармакопеята

Лекарствата са анализирани съгласно монографиите на Фармакопеята на КНР (4). С малки изключения, микроскопски и фитохимично тестваните лекарства отговарят на критериите за приемане на монографиите. За Bupleuri Radix (проба № 17) е определена пепел от 10,1 процента, фармакопеята позволява максимум 8 процента пепел. Делът на етеричното масло Asari Herba (проба № 11) е 1,5% (m/V). За Asari Herba (проба № 12) лекарството очевидно идва от същата партида, беше определено 1,2% етерично масло. Монографията изисква поне 2 процента .

Върху остатъци от пестициди

„Общият регламент“ „Билкови лекарства“ Ph. Eur., Който се прилага за всички отделни монографии, гласи, че билковите лекарства трябва да отговарят на изискванията на теста за „остатъци от пестициди“, 2.8.13. Тук са включени гранични стойности за избрани пестициди, на които лекарствата трябва да отговарят, освен ако властите не са одобрили изключения поради някои методи на отглеждане, метаболитни или структурни особености. За пестициди, които не са изброени във фармакопеята, се прилага регламентът за максимално допустими граници на остатъчни вещества - RHmV (5).

Мандариновата кора (Citri pericarpium) се получава главно като странични продукти при производството на сок; лекарството често е замърсено с пестициди (6). Следователно пробите № 22 до 24 са анализирани съгласно процедурата на официалната колекция от методи за разследване (§ 35 от Закона за храните и потребителските стоки) (7) за 19 хлорорганични пестициди, 7 пиретроиди, 17 органофосфорни пестициди, алахлор, бромопропилат, пиперонил бутоксид и дитиокарбамати.

Откритите остатъци като общ ДДТ, общ фенвалерат, хлоропирифос (-етил и -метил), малатион, метидатион, паратион-метил са под максималните нива според Ph.Eur. Количествените остатъци от дикофол и изокарбофос не са нежелателни при спазване на Наредбата за максимално количество остатъци (5).

Изпитване на тежки метали

Съдържанието на олово, кадмий и живак от тежки метали се измерва след разграждане на пробата чрез атомно-абсорбционна спектрофотометрия, както е описано в (1). Резултатите от анализите за олово, кадмий и живак са обобщени в таблица 2 [по технически причини само във версията за печат]. В четири от изследваните проби бяха определени стойности на олово, които бяха над границата на приемливост (£ 5 ppm). Лекарствата Lumbricus (проби с номера 32, 33, 34) имат нива на олово от 5,37 до 12,08 ppm. Нивата на кадмий (1,62 до 5,76 ppm) и живак (0,12 до 0,178 ppm) също надхвърлят допустимите граници от 0,2 ppm кадмий и 0,1 ppm живак.

Artemisiae capillaris Herba (проби № 6 и 7) показва признаци на излагане на живак (0,56 ppm и 0,747 ppm) и съдържание на кадмий (0,404 ppm и 0,473 ppm). Общо 9 проби въз основа на пределно допустимите стойности на КПР показват прекалено високи нива на кадмий, а четири проби показват прекомерно високи нива на живак.

Относно микроорганизмите и афлатоксините

Препоръки относно микробиологичното качество на препаратите, направени от лекарства, са включени в Ph. Eur 5.1.4. Лекарствата бяха тествани на случаен принцип за тяхното микробиологично замърсяване съгласно Ph. Eur и за афлатоксини съгласно DIN EN 12955. Лекарствата Angelicae sinensis Radix и Bupleuri Radix са тествани за микробно замърсяване. Броят на всички микроби, способни да се размножават според Ph.Eur. и откриването на специфични микроорганизми съгласно категория 4 А показа резултатите, записани в таблица 3 [по технически причини само в печатната версия]. Тестваните лекарства не са неприемливи съгласно изискванията на категория 4 А "Лекарства, към които се добавя вряща вода преди употреба".

Лекарствата Biotae Semen и Bupleuri Radix бяха анализирани за афлатоксини (Таблица 4 [само по технически причини в печатното издание]). Преценено въз основа на Наредбата за забрана на афлатоксините (8), и двете проби от Biotae Semen показват значително замърсяване с афлатоксин В1. С пределна стойност от £ 2 µg/kg афлатоксин В1, резултатите са 22 µg/kg (проба № 15) и 2,4 µg/kg (проба № 16). Лекарствата бяха нежелани, беше призована комисията по лекарствата на германските фармацевти.

Тестване за аристолохинова киселина

Анализът на аристолохичните киселини беше извършен съгласно DAC проба 7; в допълнение, пиковете, разделени чрез HPLC, бяха оценени с използване на фотодиодна решетка. Аристолохиновите киселини са открити в проба Asari Herba (проба № 10) (9). След това производителят изтегли от пазара запасите от лекарства.

Според окончателно решение на Висшия административен съд на Долна Саксония (OVG) (10), „необработени или само предварително обработени сухи растителни части, внесени от Китай, които се използват в традиционната китайска медицина за медицински цели, не представляват лекарствени продукти като такива по смисъла на раздел 2 от Закона за лекарствените продукти (AMG). Те получават това предназначение само когато няколко различни части от растението са специално сглобени и смесени в аптеката въз основа на лекарско предписание ”. В резултат на това тези лекарства като суровини все още не са обект на контрол на AMG, когато се внасят. Това важи еднакво за вносителите и доставчиците.

Фармацевтът може да закупи лекарства за ТКМ директно от чужбина - не се изискват инспекции от трети държави от властите - и след това трябва да провери качеството им в аптеката. По правило обаче оборудването на обичайната аптечна лаборатория не е достатъчно за извършване на всички необходими тестове. Това се отнася по-специално за тестовете за замърсители, които са сложни по отношение на апаратурата. В това отношение фармацевтът зависи от сертификатите за тестове, които по форма и съдържание отговарят на фармацевтичните разпоредби. В контекста на решението OVG въпросът дали сертификатите за тестове, приложени към закупените лекарства за ТКМ, са издадени от упълномощени отговорни лица (надзорник в съответствие с раздел 15 AMG, експерти за контрапроби в съответствие с раздел 65 AMG) е от особено значение.

Доставени са 44 проби със сертификати за изпитване. 20 сертификата за изпитване не отговарят официално на изискванията на наредбите за експлоатация на аптеките - съответните недостатъци вече бяха посочени в проучването през 2001 г. (1). Следователно те са безполезни за аптечната практика. Само няколко сертификата дават информация за проведените тестове за замърсяване и техните резултати.

Трябва да се има предвид рискът от замърсяване с билкови лекарства с тежки метали. Ph. Eur Съдържа под 2.4.27 теста за тежки метали в билкови лекарства и мастни масла като рамкова монография. Освен отделни монографии, обаче, фармакопеята все още не е дала никакви пределни стойности.

През 1991 г. Федералното министерство на здравеопазването по това време обявява на специализираните кръгове проект за препоръки за максимални нива на тежки метали - за елементите олово, кадмий и живак - в лекарствени продукти от растителен и животински произход (3).

Тази препоръка за замърсители никога не е била официално приета и приложена в регламент. Той обаче може да се използва по смисъла на предварително сглобено експертно мнение, например в процеса на одобрение за лекарствени продукти. Критериите за приемане на проекта за препоръка за замърсители са формулирани стриктно (11). На практика е доказано, че много растителни суровини не отговарят на тези изисквания, особено по отношение на кадмий. По-късно препоръчителните максимални стойности бяха критично обсъдени въз основа на обширни колекции от данни в бранша. Kabelitz (12) оцени резултатите от изследванията на около 12 000 проби от фармацевтичната индустрия за олово, кадмий и живак и направи предложения за общи максимални нива на тези тежки метали. Съгласно това се изискват различни максимални количества за някои лекарства, които на практика трябва да се определят въз основа на стойност, която може да се спазва за 90 процента от всяка партида лекарства.

Публикувани са обаче само малко данни за замърсяването с тежки метали, особено от лекарства за ТКМ, така че на въпроса дали замърсяването с тежки метали се дължи на замърсяване на околната среда или е обогатено от растителен вид не може да се отговори. Обоснованите предложения за приемлива експозиция въз основа на ситуацията с данни и отчитане на токсикологията в момента трудно могат да бъдат оправдани, за разлика от традиционните лекарства на европейската фитотерапия.

По-специално, количествата живак, открити за отделни лекарства, и излагането на тежки метали на единственото животинско лекарство, включено в изследването, Lumbricus (глист), дават основание за предпазливост по отношение на превантивната защита на пациентите. Именно от тази гледна точка би бил желателен регламент за граничните стойности, валиден в цяла Европа за тежки метали, който би могъл да даде възможност на властите да оценят правилно стоките.

Афлатоксините, поликетидни метаболити от видовете Aspergillus, имат канцерогенни, генотоксични ефекти. Не може да се установи прагова доза за неблагоприятни ефекти. Съгласно принципа за минимизиране, Наредбата за забрана на афлатоксините (8) определя максимални количества при производството на фармацевтични продукти - както в хранителния сектор. Появата на микотоксини обикновено се дължи на неправилно изсушаване и съхранение на растенията.

Двете анализирани проби от Biotae Semen показват ясно натоварване с афлатоксин и по този начин представляват опасност за пациентите.Плесените процъфтяват в регионално ограничени „гнезда“, които могат да имат високи концентрации на микотоксин, докато околното лекарство може да бъде почти без микотоксини. Сертификатите за тестове и за двете лекарства не съдържат информация за провеждането на тестове за афлатоксини.

Аристолохиновите киселини са истински растителни съставки от видовете Aristolochia. В различни модели на биологични тестове те показват мутагенна активност и канцерогенност при опити с животни. Още през 1981 г. Федералната здравна служба по това време разпореди незабавното отнемане на разрешението за лекарствени продукти, съдържащи аристолохинова киселина, като великденска билкова билка (13).

В Китай лекарствата, съдържащи аристолохинова киселина, са част от традиционната съкровищница за лекарства и не може да се изключи объркване с други лекарства, както показват дискусиите относно нефротоксичните рецепти за отслабване (14).

Вземайки предвид токсикологията, Институтът по традиционна китайска медицина към Китайската академия на TCM проведе обширни проучвания върху съдържанието на аристолохична киселина в лекарствените лекарства. Лекарствата, съдържащи аристолохични киселини като Caulis aristolochiae manshuriensis, които все още са монографирани във Фармакопеята на КНР, трябва да бъдат заменени с ревизията в изданието от 2005 г.

Тънкослойната хроматография, чувствителна към откриване, за аристолохинови киселини, посочена в DAC 2002, предлага метод, който е практичен и в аптечната лаборатория за идентифициране на възможни обърквания.

Резултатите от изследванията на 45 TCM лекарства и понякога сериозните недостатъци на качеството подчертават, че внимателното осигуряване на качеството в аптечната лаборатория е от съществено значение по отношение на защитата на пациентите. В допълнение към задълбочената проверка на идентичността трябва да се вземат предвид истински токсични съставки като аристолохични киселини, от една страна, и замърсители на околната среда като тежки метали, пестициди или афлатоксини, от друга.

В случай на отделни лекарства, Biotae Semen (Platycladi Semen) и Lumbricus, различни партиди бяха замърсени, така че изглежда има специфични проблеми с правилното качество, които изискват специално внимание от страна на търговията.

Според аптечните разпоредби официално правилните и смислени сертификати за изпитване са от особено значение като доказателство за фармацевтично качество, но не освобождават ръководството на аптеката от отговорността да извършва допълнителни тестове, освен задължителната проверка на идентичността в аптечната лаборатория или да изисква и оценява данни за анализи.

Аптеката е последната контролна точка преди раздаването на лекарствените формули на TCM на пациента, тя играе решаващата роля в защитата на пациента.

Коментари от производителите

Дистрибуторите на тестваните лекарства са били информирани за резултатите от теста преди публикуването, както и компаниите, чиито лекарства са били оплакани от германската фармацевтична комисия по лекарствата. ZL получи следните изявления:

Компанията Yong Quan GmbH, Ennepetal, има Asari Herba, Ch.-B. Изпробвайте 03011001 в сертифицирана лаборатория и представете резултатите. „Имаме както микровълново смилане (олово 2,7 ppm, живак 0,024 ppm), така и смилане, използвайки процеса на отвара (олово 0,12 ppm, живак литература

Адрес за авторите:
Д-р Майкъл твоя
Централна лаборатория на немски фармацевти
Carl-Mannich-Strasse 20
65760 Ешборн