Фарма критика

Розувастатин

Синопсис

Розувастатин (Crestor®), друг статин за лечение на хиперхолестеролемия, наскоро се предлага в Швейцария.

Химия/фармакология

Розувастатин има подобна структура на другите статини; подобно на Cerivastatin (Lipobay®), който вече не се предлага днес, той съдържа флуорен атом. Всички статини действат като селективни и конкурентни инхибитори на HMG-CoA редуктазата, която е отговорна за превръщането на 3-хидрокси-3-метилглутарил-коензим А в мевалонат - предшественик на холестерола. Различни проучвания показват, че розувастатин води до увеличаване на LDL рецепторите на чернодробната клетъчна повърхност и до намаляване на чернодробния синтез на VLDL. Както при другите статини, плазмените нива на общия и LDL холестерол и триглицеридите намаляват, а нивата на HDL холестерол се повишават с розувастатин.

Фармакокинетика

След поглъщане през устата, максималните плазмени нива на розувастатин се достигат в рамките на 3 до 5 часа. Лекарството има бионаличност 20%. Ако розувастатин се приема с храна, се постигат малко по-ниски пикови нива, но "площта под кривата" не се намалява. Времето, в което се приема лекарството, не оказва значително влияние върху понижаващия липидите ефект. Само около 10% от дозата розувастатин се метаболизира, като се образува важен метаболит (N-дезметил-розувастатин), който обаче има значително по-ниска фармакологична активност от изходното съединение. Цитохромният изоензим CYP2C9 е отговорен основно за биотрансформацията. Плазменият полуживот е приблизително 19 часа. Около 90% от розувастатин и неговите метаболити се екскретират с изпражненията.

При хората от азиатски произход плазмените нива са около два пъти по-високи от тези при белите. Бъбречната недостатъчност (креатининов клирънс под 30 ml/min) води до прекомерно силно повишаване на нивата на розувастатин. Повишени нива на розувастатин могат да се очакват и при пациенти с тежка чернодробна дисфункция.

Клинични проучвания

Благоприятните ефекти на розувастатин върху нивата на липидите са недвусмислено демонстрирани в многобройни, предимно сравнително кратки проучвания. Сравненията с други статини показаха по-рано, че розувастатин „mg за mg“ е по-ефективен от другите статини, които се предлагат и до днес. Може да се приеме, че дневна доза от 5 mg розувастатин понижава LDL и общия холестерол дори повече от напр. Аторвастатин (Sortis®) в доза от 10 mg/ден.

В двойно-сляпо проучване 412 души с нива на LDL холестерол между 4,1 и 6,4 mmol/l са били лекувани с розувастатин (5 или 10 mg дневно) или аторвастатин (10 mg дневно) в продължение на 12 седмици. След това нивата на LDL холестерол са намалели с розувастатин с 46% (с доза от 5 mg) или с 50% (с доза от 10 mg), но с аторвастатин само с 39%. За да се приведат тези стойности в обхвата, изискван от насоките за холестерола, във възможно най-много случаи, дозата на статини може да се увеличи индивидуално до 80 mg/ден през следващите 40 седмици. След общо 52 седмици желаната цел може да бъде постигната при 98% от хората, които първоначално са получавали дневната доза от 10 mg розувастатин; В групата, която първоначално е била лекувана с 10 mg аторвастатин дневно, 87% са постигнали същата цел. (1) Много подобно двойно-сляпо проучване, при което розувастатин е комбиниран със симвастатин (Zocor® и др.) И правастатин (Selipran® и др.) е сравнен, дава малко по-скромни резултати за всички лекарства, но потвърждава явното превъзходство на розувастатин по отношение на понижаващите LDL холестерола ефекти. (2)

Най-голямото проучване, публикувано до момента („STELLAR“), обхваща 2431 възрастни, също с нива на LDL холестерол между 4,1 и 6,4 mmol/l, които са били лекувани с различни дневни дози розувастатин, аторвастатин, симвастатин или правастатин само за шест седмици. Това беше рандомизирано, но не двойно сляпо проучване. Според анализ на всички дози, розувастатин понижава нивата на LDL холестерол с около 8% повече от аторвастатин, 12 до 18% повече от симвастатин и 26% повече от правастатин. Освен това нивата на HDL холестерол се повишават малко повече при розувастатин, отколкото при останалите статини. (3)

В друго отворено проучване ("МЕРКУР II") през 1993 г. на хора с висок сърдечно-съдов риск и нива на LDL холестерол между 3,3 и 6,4 mmol/l са дадени различни дози статини. Според сложния дизайн на проучването са формирани пет различни групи, които първоначално са били лекувани с фиксирана доза (розувастатин 20 mg, аторвастатин 10 или 20 mg или симвастатин 20 или 40 mg дневно) в продължение на 8 седмици. След това участниците бяха рандомизирани да получават или розувастатин (10 или 20 mg), или същата доза статини, както през първите 8 седмици. Както се очаква от предишни проучвания, розувастатин в сравнително високи дози понижава нивата на LDL холестерол повече от останалите статини в нормални дози. (4)

Съществуват и резултати от по-малки проучвания, при които розувастатин напр. се използва и при диабет. Много високи дози розувастатин са приложени в две проучвания, в които са регистрирани измерими съдови промени: В отворено проучване ("ASTEROID") степента на коронарната атероматоза е регистрирана с ендоваскуларен ултразвуков метод преди и след 2 години лечение. Лечението беше 40 mg розувастатин дневно; сравнителна оценка е възможна при 349 души. При розувастатин изчисленият обем на атерома (като процент от диаметъра на лумена) намалява значително от 39,6 на 38,6%. (5) В двойно-сляпо проучване ("METEOR", n = 990) розувастатин (40 mg/ден) е сравнен с плацебо и измерва дебелината на интимата в 12 места на каротидата с помощта на ултразвук в продължение на две години. Дебелината на интима медията се увеличава с плацебо, но не и с розувастатин. (6)

Все още не са налични проучвания, които биха показали ефект на розувастатин върху клинично откриваеми сърдечно-съдови крайни точки (инфаркти, инсулти и др.).

нежелани ефекти

Основно розувастатин има същите нежелани ефекти като другите статини. Миалгията е най-честият страничен ефект. Според данни от британско кохортно проучване около 3,5% от лекуваните спират да приемат розувастатин поради мускулни проблеми. (7) Други симптоми включват астения, замаяност, гадене и повръщане и дискомфорт в корема. Понякога има повишени нива на трансаминазите; рядко обаче тези стойности са над три пъти горната граница на нормата. Стойностите на креатин киназата в диапазона над десет пъти горната граница на нормата са също толкова редки. Настъпват протеинурия и хематурия, но предимно с много високи дози розувастатин. Рабдомиолизата също е рядкост; някои случаи обаче вече са публикувани, включително тези под дневна доза от 10 mg. (8) Рискът от рабдомиолиза зависи от дозата, поради което дневната доза от 40 mg е противопоказана при хора с нарушена бъбречна функция, хипотиреоидизъм или други предразполагащи фактори. Усложненията на централната нервна система също са редки: известни са няколко случая на амнезия и един случай на офталмоплегия.

Взаимодействия

Тъй като едновременното приложение на розувастатин и перорални антикоагуланти може да доведе до повишаване на INR и евентуално до кървене (9), трябва да се приеме, че розувастатин е не само субстрат, но и инхибитор на CYP2C9. Както при другите статини, едновременното приложение на фибрати (напр. Фенофибрат [Lipanthyl®]) увеличава риска от рабдомиолиза. Същото се отнася и за приложението на циклоспорин (Sandimmun® и др.) И сок от нар, въпреки че механизмите на това взаимодействие не са изяснени.

Дозировка, приложение, разходи

Розувастатин (Crestor®) се предлага под формата на таблетки от 5, 10 и 20 mg и се възстановява в Швейцария. Въпреки че официално се препоръчва начална доза от 5 до 10 mg дневно, изглежда разумно винаги да се започва лечение с дневна доза от 5 mg и да се увеличава с голямо внимание. Дневната доза от 40 mg е само изключение и трябва, както официално се съобщава, "да се спазва от специалист". Лекарството е противопоказано при бременни и кърмещи жени, деца и юноши. Дори хора с тежко увреждане на бъбречната функция (креатининов клирънс под 30 ml/min) или чернодробна функция не трябва да получават розувастатин.

Лечението с розувастатин (5 mg/ден) струва 14,40 швейцарски франка на месец. За разлика от тях, лечение с приблизително еднакво силна понижаваща липидите дневна доза симвастатин от 40 mg (половин таблетка от 80 mg от генерично лекарство) се предлага за 15 CHF на месец.

коментар

След като розувастатин първоначално беше доста противоречив в САЩ - не на последно място заради провала на церивастатин - производителите се опитаха много усилено да докажат, че лекарството има подобен нисък риск от странични ефекти като другите статини, поне в обичайните ниски дози. Изглежда, че различни по-нови публикации потвърждават това. (10) Все още обаче не е окончателно установено, че благоприятният ефект на статините зависи изключително от влиянието върху нивото на липидите. (11) Тъй като до момента няма проучвания с клинично значими крайни точки върху розувастатин следователно няма разумна причина да се използва този сравнително скъп статин вместо добре документираните вещества като правастатин и симвастатин или аторвастатин в най-добрия случай.