Лечение на пациенти с хроничен хепатит С.

Настоящ стандарт на HCV терапия

Съвременни стандарти за лечение на хроничен хепатит С

Хофман, Вълк Петър; Саразин, Кристоф; Зевзем, Стефан

елементи
Автори
Фигури и таблици
литература
Писма и коментари
статистика

Заден план: В Германия 400 000–500 000 души са хронично заразени с вируса на хепатит С. Инфекцията с HCV генотип 1 присъства в 70–80%. Двойната комбинирана терапия с пегинтерферон алфа и рибавирин води до трайно унищожаване на вируса при 40-50% от пациентите с HCV генотип 1 и 70-80% от HCV генотипа 2/3 пациенти. Инхибиторите на HCV протеаза боцепревир и телапревир в комбинация с пегинтерферон и рибавирин са одобрени за пациенти с HCV генотип 1 от 2011 г.

Методи: Избирателни изследвания на литературата

Резултати: За пегинтерферон и рибавирин, индивидуална продължителност на терапията въз основа на генотипа на HCV (24–72 седмици за генотип 1, 16–48 седмици за генотип 2/3), концентрацията на HCV-РНК в началото на терапията (>/Заключение: Лечението на хроничен хепатит С с пегинтерферон и рибавирин се основава на индивидуализирани алгоритми на терапия. Тройната комбинирана терапия, съдържаща боцепревир или телапревир, е свързана с по-високи нива на ликвидиране на вируса при нелекувани и предварително лекувани пациенти с HCV генотип 1.

Повече от 170 милиона души по света са заразени с вируса на хепатит С (HCV). В Германия разпространението, измерено с положителни HCV антитела, е 0,4-0,6%. Следователно с ниво на хронифициране от 70–80%, в тази страна могат да се приемат 400 000–500 000 пациенти с хроничен хепатит С (1). Хроничният ход се характеризира с прогресивно увреждане на черния дроб, което може да доведе до цироза на черния дроб при 2–35% от засегнатите след 20–25 години (2). При съществуваща чернодробна цироза кумулативният 5-годишен риск от развитие на хепатоцелуларен карцином (HCC) е даден като 17% (3).

За настоящия преглед авторите извършиха селективно търсене на литература. Настоящите национални и международни насоки, строго подбрани рецензии от последните няколко години и оригинални статии от 2001 до януари 2012 г. послужиха за база данни.

Индивидуална терапия за хроничен хепатит С.
с пегинтерферон и рибавирин

Голям брой данни от клинични проучвания през последните десет години позволи да се установи широка индивидуализация на лечението, особено по отношение на продължителността на терапията (1). Целта е, от една страна, да се съкрати терапията с потенциално високи странични ефекти, без загуба на ефективност и, от друга страна, да се повишат стойностите на SVR в определени групи пациенти чрез определена по-продължителна терапия. По същество продължителността на терапията зависи от

наличният генотип на HCV и
концентрацията на вируса преди началото на терапията и спадът на HCV РНК през първите седмици от лечението

От HCV генотиповете 1–6, които са широко разпространени в цял свят, инфекциите с HCV генотипове 1 (70–80%) и генотипове 2 и 3 са преобладаващи в Германия (1). Генотип 4 се среща предимно в Северна Африка и Близкия изток, генотип 5 в Южна Африка и генотип 6 в Югоизточна Азия (8).

Пациентите с HCV инфекция с генотип 1 са по-трудни за успешно лечение по причини, които все още не са напълно разбрани и обикновено получават терапия с пегинтерферон и рибавирин в продължение на 48 седмици, а при пациенти с инфекция с HCV генотип 2 и 3 е една Продължителността на терапията от 24 седмици обикновено е достатъчна. Според данни от проучванията за одобрение, дългосрочните нива на отговор са 42–52% (генотип 1) и 76–82% (генотип 2 и 3) (4, 6). Ако първоначалното натоварване с вируси е ниско ((Фигури 1 и 2). Пациенти, при които HCV-РНК все още се открива в кръвта на седмица 4 (генотип 2 и -3) или на седмица 12 (генотип 1), но при които Ако HCV-РНК-отрицателна се появи в течение на 24 седмица, се възползвайте от удължаване на продължителността на терапията до 48 седмици (генотип 2 и 3) или 72 седмици (генотип 1) (фигури 1 и 2) (1).

Ефективността на лечението с пегинтерферон и рибавирин се определя не само от споменатите за вируса специфични фактори, но и от различни фактори, специфични за гостоприемника. Следните фактори са идентифицирани в клиничните проучвания като благоприятни предиктори за трайно елиминиране на вируса (9):

по-млада възраст (2)
липса на напреднала чернодробна фиброза, стеатоза и/или инсулинова резистентност и
кавказки или азиатски етнически произход

Едва наскоро индивидуални полиморфизми в близост до човешкия ген IL28B бяха идентифицирани като допълнителни фактори за предсказване на гостоприемника чрез проучвания за асоцииране в целия геном. IL28B кодове за интерферон ламбда-3, който играе роля в антивирусния имунитет. Най-важният от тези полиморфизми на IL28B (rs12979860) е силно свързан с дългосрочния отговор на лечението (най-ясно при генотип 1) (10).

Разработване на нови възможности за лечение с
директно антивирусни вещества

Около половината от пациентите с HCV генотип 1 не постигат трайно елиминиране на вируса с конвенционална терапия, състояща се от пегинтерферон и рибавирин, което от своя страна е свързано с прогресиране на заболяването (11). Повторната терапия с пегинтерферон и рибавирин е успешна само при 20–33% от предишните рецидиви и само при 6–10% от предишните неотговорили, дори при оптимални условия, включително всички предсказващи фактори (12, 13). Точните познания за цикъла на репликация на HCV и разработването на модели на клетъчни култури на HCV позволиха разработването на нови класове анти-HCV-ефективни вещества, които заедно се наричат директни антивирусни агенти (DAA) (14). Те включват инхибитори на HCV протеаза, нуклеозидни и ненуклеозидни инхибитори на HCV полимераза и инхибитори на HCV неструктурен (NS) 5A протеин в момента в клинично развитие.

През 2011 г. два инхибитора на HCV протеаза, боцепревир и телапревир, получиха одобрение от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) и Европейската агенция по лекарствата (EMA) за лечение на нелекувани преди и пациенти, лекувани преди това с генотипа HCV. 1 инфекция. Тъй като двете активни съставки в тройната терапия с пегинтерферон и рибавирин нямат доказана ефективност срещу други HCV генотипове (възможно изключение: HCV генотип 2 за телапревир), определянето на HCV генотипа преди започване на антивирусна терапия остава от съществено значение ( 15).

Боцепревир и телапревир се дават в комбинация с пегинтерферон и рибавирин. Значително по-високи стойности на SVR могат да бъдат постигнати при нелекувани преди това пациенти с HCV генотип 1. За много пациенти с HCV генотип 1, които не са реагирали преди, има шанс за по-успешна повторна терапия (16).

Нови възможности за лечение на нелекувани преди това
Пациенти с HCV генотип 1 инфекция

Боцепревир - Основното проучване фаза 3 SPRINT 2 изследва ефикасността и безопасността на боцепревир в комбинация с пегинтерферон алфа-2b и рибавирин при 1097 нелекувани пациенти с HCV генотип 1 инфекция, които са рандомизирани в три групи. Boceprevir се прилага в доза от 800 mg на всеки осем часа (17).

Пациентите и в трите групи са получили четириседмична фаза на въвеждане с пегинтерферон и рибавирин. Впоследствие пациентите от група 1 получават боцепревир и пегинтерферон/рибавирин в продължение на 24 седмици; тези пациенти, които не са постигнали отрицание на HCV-РНК едва след 8 седмица, са получавали пегинтерферон/рибавирин за още 20 седмици (контролирана от отговор терапия [RGT]). Пациентите от група 2 са получавали боцепревир и пегинтерферон/рибавирин в продължение на 44 седмици. Пациентите от група 3 (контролно рамо) са получавали плацебо и пегинтерферон/рибавирин в продължение на 44 седмици.

Процентът на трайния отговор е по-висок при двете групи боцепревир в сравнение с контролното рамо (eФигура 1). Според протокола, общо 44% от пациентите в група 1 (RGT) са имали право на съкращаване на лечението до общо 28 седмици (пациенти, които нямат данни за HCV-РНК между терапевтичните седмици 8-24).