Диагностика и терапия - актуализация

Хроничната инфекция с хепатит С може да доведе до сериозно увреждане на черния дроб или до заболявания извън черния дроб и по този начин представлява значителна тежест за здравната политика.Средно цирозата на черния дроб се развива в до 20% от случаите в рамките на 20 до 30 години; рискът от карцином на чернодробните клетки при пациенти с чернодробна цироза е 1 до 5% годишно (1). През последните години терапията с хроничен хепатит С постигна значителен напредък. С наличните в момента опции за терапия се постигат много високи проценти на излекуване, като в същото време продължителността на терапията се съкращава и поносимостта се подобрява. Тъй като хроничният хепатит С често продължава дълги години без специфични симптоми, заболяването не се диагностицира или диагностицира късно при много от засегнатите и поради това често не се лекува навреме. Целта на този модул за обучение е да даде на общопрактикуващия лекар актуален преглед на най-важните диагностични процедури и текущите възможности за лечение на инфекция с хепатит С.

Епидемиология и предаване на хепатит С

Около 170 милиона души по света са хронично заразени с вируса на хепатит С (HCV) [2]. Над 350 000 души умират всяка година в резултат на болестта [3]. В Германия разпространението на HCV сред общото население е около 0,3% [4], въпреки че броят на нерегистрираните случаи е много по-голям. През 2013 г. Институтът Робърт Кох (RKI) получи общо 5 156 случая на новодиагностициран хепатит С. Това съответства на общонационална честота от 6,3 първи диагнози на 100 000 жители. Мъжете са засегнати много по-често от жените. Възрастовият връх беше в млада до средна възраст. Пациенти с известна инфекция не бяха включени в анализа. Разграничаването между остър и хроничен хепатит С обикновено не е възможно въз основа на лабораторни тестове, но може да се предположи, че по-голямата част от диагностицираните пациенти вече са били хронично заразени [5].

Понастоящем са известни седем различни HCV генотипа и поне 67 подтипа на вируса на хепатит С [6]. Генотипите показват различно географско разпространение. В Германия генотип 1 е най-разпространен с около 62%, следван от генотип 2 и 3 с общо около 35% [7]. Генотиповете са важни, тъй като изискват различен терапевтичен подход и пациентите реагират по различен начин на терапията в зависимост от генотипа [8].

HCV се предава главно директно или индиректно чрез кръвен контакт. Начинът на предаване обаче е неясен при значителна част от пациентите. Следователно други пътища за предаване, напр. Б. вътреболнична, възможно. Като цяло само 26% от първоначалните диагнози на HCV, докладвани на RKI през 2013 г., предоставят надеждна информация за пътя на предаване. Интравенозната употреба на наркотици е посочена като най-вероятният път на предаване в 87% от тези случаи. На второ място, със 7,5%, е предаването чрез вредни сексуални практики при мъже, които правят секс с мъже (МСМ). Получаването на кръвни продукти преди въвеждането на скрининг на антитела срещу HCV през 1991 г. е посочено като най-вероятния път на предаване в 3,8% от случаите. Предаването чрез диализа (2,6%) или перинатално (0,5%) е относително рядко. Пътят на предаване е бил неизвестен в 74% от съобщените случаи [5].

Хепатит С в никакъв случай не се свежда до маргинализирани групи, той може да засегне всеки. Важна рискова група са хората, родени в страни с високо разпространение на HCV. Разпространението на HCV сред хората с миграционен произход в общите медицински практики и вътрешните амбулаторни клиники в Германия е около 6% [9].

Курс и симптоми на HCV инфекция

Острата HCV инфекция в повечето случаи е асимптоматична или е свързана само с неспецифични симптоми, като грипоподобни симптоми, и поради това често не се разпознава. Приблизително в 50 до 85% от случаите няма елиминиране на вируса през първите шест месеца след инфекцията и следователно няма хронична HCV инфекция [10].

Хроничната HCV инфекция също често е клинично нехарактерна; от време на време, неспецифични симптоми като Б. умора, дискомфорт в горната част на корема, болки в ставите, загуба на тегло или затруднена концентрация. Цироза на черния дроб се развива при до 20% от пациентите с хроничен хепатит С в рамките на 20 до 30 години [1]. В началния етап чернодробната функция все още е достатъчна (компенсирана цироза на черния дроб), така че да няма специфични симптоми. В по-късния ход на заболяването чернодробната функция се влошава все повече и повече (декомпенсирана чернодробна цироза). Характерните резултати от физикалния преглед при чернодробна цироза включват а. Spider naevi, caput medusae, лакови устни или лаков език и образуване на асцит и/или периферен оток.

При съществуваща цироза рискът от развитие на хепатоцелуларен карцином (HCC) е от 1 до 5% годишно [1]. Тъй като в допълнение към продължителността на инфекцията, различни други фактори могат да повлияят на прогресията на чернодробното заболяване (Таблица 1), данните, дадени за хода на хроничната инфекция с хепатит С, са само референтни стойности.

Често екстрахепатални прояви се появяват и в хода на заболяването, като напр Б. криоглобулинемия (често с васкулит и/или гломерулонефрит), порфирия кутанеа тарда или лишей планус. Пролиферативните заболявания, особено неходжкиновите лимфоми, също са много по-чести при хроничен хепатит С. Тези прояви могат да бъдат първите признаци на хепатит С и трябва спешно да доведат до диагностична работа.

Диагностициране на HCV инфекция

Общата диагноза на хепатит С включва анамнеза, физикален преглед, абдоминална ехография, серологични и, ако е необходимо, молекулярно-генетични лабораторни изследвания, анализ на кръвната картина и различни чернодробно-центрирани лабораторни изследвания (Общ преглед 2).

Трансаминазите ALT (GPT) и AST (GOT) са от особено значение в основните клинично-химични тестове. Докато увеличаването на AST може да бъде причинено и от (кардио) мускули, увеличаването на ALT е силно специфично за увреждане на чернодробната тъкан. Стойностите на трансаминазите обаче могат да варират силно в хода на хепатит С [10] (фиг. 1). При до 40% от пациентите няма увеличение на трансаминазите [11]. Следователно, дори ако трансаминазите са в нормални граници, не може да се изключи HCV инфекция. Следователно определянето на трансаминазите не е подходящо за скрининг на HCV поради липса на специфичност.

Следователно, ако се подозира HCV инфекция (клинични признаци на хепатит или хронично чернодробно заболяване с неясен произход, неясно повишаване на трансаминазите) или ако принадлежите към рискова група (Таблица 3), трябва да се извърши специална HCV диагностика. HCV скринингът също се препоръчва за всички хора, които изрично искат съответно изследване.

Ако има подозрителна медицинска история или клинични признаци на хепатит или хронично чернодробно заболяване, първо трябва да се открият антитела срещу HCV протеини с помощта на ензимен имуноанализ (EIA) (anti-HCV) [14]. Ако могат да бъдат открити анти-HCV антитела, е показан PCR тест за HCV-РНК, използващ високо чувствителен анализ [14]. Ако се подозира остра HCV инфекция или при пациенти с имунен компромис, тест за HCV-РНК винаги трябва да се провежда едновременно с теста за HCV антитела [14], тъй като в тези случаи антитела срещу HCV (все още ) може да липсва (диагностичен алгоритъм вижте фиг. 2). Всички необходими лабораторни изследвания (основна и специална диагностика) за пациенти с хепатит С или подозиран хепатит С са изключени от бюджета (номер на изключение 32006).

Острата или хронична HCV инфекция се доказва с положителна HCV-RNA-PCR, т.е.при директно откриване на вирусна РНК в серума. Ако тестът за HCV антитела е положителен и HCV РНК е отрицателен, това показва, че инфекцията е излекувана. Ако анти-HCV имуноанализът е отрицателен и HCV-РНК е положителен, това показва ранна остра HCV инфекция или в редкия случай, че тези антитела не могат да се образуват, напр. Б. при имунокомпрометирани пациенти. Ако и двата теста са отрицателни, HCV инфекцията е толкова добра, колкото и невъзможна (фиг. 3). Тъй като тестовете за HCV също могат да дадат фалшиво положителни резултати поради тяхната висока чувствителност, винаги е препоръчително да се проверят резултатите в случай на съмнение. При потвърдена диагноза HCV трябва да се осъществи контакт със специалист и по-нататъшните грижи за пациента да се извършват в сътрудничество между семейния лекар и специалиста.

Преди започване на антивирусна HCV терапия трябва да се докаже причинно-следствената връзка между HCV инфекцията и чернодробното заболяване [14]. За тази цел трябва да бъдат изяснени други причини за хроничен хепатит или други съпътстващи заболявания (Таблица 4) [14].

Терапия за хроничен хепатит С.

За разлика от хепатит В, хепатит С може да се лекува с терапия. Това се дължи на различните цикли на живот на вирусите: Вирусът на хепатит В съхранява копие от своята генетична информация, ccc-ДНК, в ядрото на всяка заразена клетка. Генетичният материал на вируса на хепатит С, РНК, се възпроизвежда изключително цитоплазматично и не се съхранява в клетъчното ядро, така че е възможно трайно елиминиране на вируса от клетката (фиг. 4) [8].

Следователно целта на HCV терапията е премахването на вируса на хепатит С и свързаното с това инхибиране на прогресията, което води до предотвратяване на чернодробна цироза и нейните усложнения, включително хепатоцелуларен карцином и смърт [14]. Допълнителни цели са подобряване на качеството на живот и премахване на инфекциозността [11]. Крайната точка на HCV терапията е траен вирусологичен отговор (SVR), който се определя като липсата на откриваемост на HCV RNA 12 (SVR12) или 24 седмици (SVR24) след края на терапията, използвайки високо чувствителен анализ [14]. SVR обикновено се разглежда като лек за хепатит С [8].

Хроничният хепатит С е основно показание за антивирусна терапия [17]. Диференциалните терапевтични съображения трябва да вземат предвид стадия на чернодробното заболяване, HCV гено-/подтипа и предишната терапия [17]. Освен това, след предоставяне на информация за алтернативни терапии и техните потенциални странични ефекти или шансове за успех, желанията на пациента трябва да бъдат взети предвид [17].

Едва ли някоя област на вътрешната медицина е преживяла по-динамично развитие през последните години от терапията на хроничен хепатит С. Разработени и одобрени са различни директни антивирусни вещества (DAA), които конкретно се намесват в различни точки от жизнения цикъл на HCV. Точките на атака включват протеазата NS3/4A, която разцепва вирусния предшественик протеин, NS5B полимеразата, която е отговорна за репликацията на генома на вируса, и протеина NS5A, който е от съществено значение за репликацията на HCV, неговите точни подробности Функцията все още не е изяснена (фиг. 5) [8].

Одобрението на две първо поколение NS3/4A протеазни инхибитори за инфекции с HCV генотип 1 през 2011 г. се счита за крайъгълен камък в развитието на HCV терапията. С оглед на нови, по-ефективни възможности за терапия, тройната терапия с протеазни инхибитори от първо поколение, пегилиран интерферон алфа (Peg-IFN) и рибавирин вече не се препоръчва като стандартна терапия в националните и международни насоки [14, 17]. Днес наличните DAA включват инхибитори на протеаза NS3/4A (-previr), NS5B полимеразни инхибитори (-buvir) и NS5A инхибитори (-asvir) (фиг. 5). Всички вещества успяха да постигнат много високи скорости на SVR за посочените/специфични генотипове в комбинация с Peg-IFN и рибавирин или в съответно одобрените им комбинации един с друг ± рибавирин. Освен това в повечето случаи е възможна значително по-кратка продължителност на лечението от преди (12 до 24 седмици). Толерантността също е значително по-добра в сравнение със старите възможности за терапия, особено при режими на терапия без интерферон (комбинирана терапия с няколко DAA). Одобрение за допълнителни високоефективни вещества се очаква в края на 2014 г./началото на 2015 г.

Успехът на терапията зависи до голяма степен от спазването на терапията. Терапията работи само ако е взета - и възможно най-пълно! В случай на неспазване, рискът от развитие на резистентност е особено висок, дори при съвременните DAA.

Резюме и заключение

Хепатит С често не се диагностицира или диагностицира късно поради често безсимптомния си ход или неспецифичните симптоми. Интравенозната употреба на наркотици е най-често срещаният път на предаване днес, но пациентите с неизвестен път на предаване представляват най-голямата група диагностицирани пациенти. Това става ясно, че хепатит С не е просто болест на маргинализирани групи, но може да засегне всички. Ако не се лекува, хроничният хепатит С може да доведе до цироза и хепатоцелуларен карцином, както и до множество екстрахепатални прояви. Следователно хроничната HCV инфекция обикновено е индикация за антивирусна терапия. От 2014 г. в Германия се предлагат високоефективни и добре поносими DAA, с които могат да се постигнат много високи скорости на зарастване в комбинация с Peg-IFN плюс рибавирин или като DAA комбинация ± рибавирин.

В момента сме свидетели на драматични подобрения в опциите за антивирусна терапия. Докато се използват Peg-IFN и рибавирин, коефициентите на SVR за генотип 1 са около 50%, днес възможни са стойности на SVR> 90% при комбинацията от различни DAA. Въпреки това, за да се постигне основната цел за премахване на хроничния хепатит С в страна като Германия, трябва да се завърти съвсем различен набор от винтове: стига само около 20% от заразените хора в Германия да бъдат диагностицирани и степента на лечение не е значително увеличена, дори при степен на успех на терапията от почти 100% не може да се постигне ликвидиране, както Фигура 6 впечатляващо документира.