Диета през целия живот

Децата с фенилкетонурия трябва да спазват стриктно диета. Тогава те обикновено се развиват нормално./Снимка: Getty Images/Westend61

Обикновено ензимът фенилаланин хидроксилаза превръща аминокиселината фенилаланин в тирозин. При фенилкетонурия (PKU) този процес е нарушен; или защото коензимът тетрахидробиоптерин (BH4) не е наличен в достатъчни количества (2 процента, атипична PKU), или самата фенилаланин хидроксилаза не е активна или е активна само в ограничена степен (98 процента, класическа PKU).

Причината за заболяването е мутация в гена, който кодира фенилаланин хидроксилазата. Известни са повече от 400 различни мутации, които се наследяват като автозомно-рецесивен признак. Болестта се среща само при хора, които са получили патологичния ген и от двамата родители. След това от една страна има натрупване на фенилаланин и неговите метаболитни метаболити в организма, от друга страна има дефицит на тирозин и образуваните от него съединения.

Тъй като фенилаланинът е естествен компонент на всички хранителни протеини, PKU се проявява от момента, в който засегнатото лице за първи път контактува с храна, съдържаща протеини: като новородени с кърма или индустриално произведено кърмаче. След това фенилаланинът измества други аминокиселини в състезанието за транспортни способности за преминаване на кръвно-мозъчната бариера. По този начин се нарушава биосинтезата на протеини в мозъка: мозъкът не се увеличава достатъчно по размер и черепният растеж остава назад (микроцефалия).

От четвъртия месец от живота нататък увреждането напредва досега, че се появяват забавяния в развитието с неврологични аномалии като безпокойство, превъзбудимост и гърчове. По-късно децата едва ли някога надхвърлят IQ от 20. При юноши и възрастни прекомерно високите нива на фенилаланин водят до нарушено общо благосъстояние с нарушена концентрация и забрава. Типична е и неприятна миризма от кожата и урината, напомняща на изпражненията на мишките. Причината са метаболитите фенилоцетна киселина (фенилацетат), фенилпирувинова киселина (фенилпируват) и фенилактатна киселина (фенилактат), към които фенилаланинът се разгражда като алтернатива.

В същото време в ПКК се появяват множество вторични заболявания, които са причинени от липсата на тирозин. Аминокиселината е предшественик на много други вещества, включително невротрансмитерите DOPA, допамин и катехоламини, тиреоидните хормони L-трийодтиронин (T3) и L-тироксин (T4) и пигмента меланин. Всички те не присъстват в PKU или не присъстват в достатъчно количество. Без допамин се получава това, което е известно като младежки паркинсон. Недостигът на хормони на щитовидната жлеза е свързан с различните симптоми на слабо функционираща щитовидна жлеза. Поради липсата на меланин, засегнатите с нелекуван ФКУ често имат много светла кожа, руса коса и сини очи .

Пълната картина на PKU стана рядка в Германия. През 1969/1970 г. е въведен изчерпателен скрининг за PKU, който дава възможност за поставяне на диагноза дори при новородени. За тази цел от децата на възраст между 48 и 72 часа се взема капилярна пета или естествена венозна кръв и се изследва с помощта на тандемна мас спектрометрия. Според последния доклад на Германското общество за скрининг на новородени, PKU е диагностициран 71 пъти и хиперфенилаланинемия 86 пъти по този начин през 2017 г. Разпространението и на двете заболявания е около 1: 5000.

Строго ограничен

Пациентите с ПКК трябва да ядат диета с ниско съдържание на протеини. Тогава месото, рибата и млечните продукти понякога са табу./Снимка: Getty Images/Aamulya

Сърцето на терапията е диета през целия живот, която строго ограничава доставката на фенилаланин до нивото на индивидуална поносимост. Колко това зависи от остатъчната активност на фенилаланин хидроксилазата. Следователно нивото на фенилаланин в кръвта трябва да се следи внимателно, особено през първите няколко месеца от живота, по-късно на по-дълги интервали. Това може да се използва за изчисляване на колко естествен протеин е позволено на всеки страдащ от ПКУ да консумира. При кърмачета това може да идва от кърмата. „Частичното кърмене беше признато за управляем вариант. Кърмата е естествено с ниско съдържание на протеини и съдържа значително по-малко фенилаланин от кравето мляко “, обяснява професор д-р. Клеменс Камрат в разговор с PTA-Forum. Той е ръководител на амбулаторията за вродени метаболитни заболявания в Центъра по педиатрия и юношеска медицина към университетската болница в Гисен. С всяко хранене децата първо получават точно това количество кърма, което съответства на личния им толеранс към фенилаланин. В допълнение, налична е смес, съдържаща заместители на мляко без фенилаланин.

Дори при по-големи деца, юноши и възрастни, ежедневието се характеризира с кръвни тестове, хранителни таблици и изчисления. В зависимост от тежестта на заболяването, това може да означава, че трябва да избягвате стриктно всички храни, съдържащи протеини, за цял живот. Тогава не само месо и колбаси, мляко и млечни продукти са табу, но и зърнени продукти като хляб или тестени изделия. След това нуждата от останалите 19 аминокиселини се задоволява с помощта на специални храни. „Това не винаги е лесно в ежедневието“, казва Камрат. Но постоянството се отплаща. Защото тогава засегнатите могат да постигнат нормална продължителност на живота без никакви последици за здравето, нормално свидетелство за напускане на училище и нормална професионална квалификация.

Медицинска подкрепа

В допълнение към строгата диета има и лекарства, на които много пациенти реагират добре. През 2008 г. Европейската комисия одобри Kuvan ® да се предлага на пазара в целия Европейски съюз. Неговата активна съставка сапроптерин е синтетично произведено копие на коензима BH4. Той може да увеличи активността на фенилаланин хидроксилазата или да замести липсващия кофактор в случай на дефицит на BH4. По този начин ензимът възвръща способността си да превръща фенилаланин в тирозин и нивото на фенилаланин в кръвта спада. Kuvan се предлага под формата на таблетки за перорален разтвор (100 mg) или като прах (100 mg или 500 mg), който се разтваря във вода и се пие. Kuvan е одобрен за пациенти с ПКУ от раждането.

От юли 2019 г. Palynziq® е на разположение и за пациенти с ПКУ на възраст 16 и повече години. Активната съставка е бактериалният ензим пегвалиаза, който може да разгради фенилаланин. Той е пегилиран, което означава, че остава в тялото и работи по-дълго. Първите пациенти скоро ще бъдат лекувани с него в университетската болница Гисен. „Обучителните курсове за клиничен персонал отнемат много време“, обяснява Камрат .

В допълнение към реакциите на мястото на инжектиране и болките в ставите, по-специално възможните странични ефекти са реакции на свръхчувствителност. Следователно всеки пациент трябва да бъде внимателно наблюдаван поне 60 минути след инжектирането. Първоначално те получават инжекцията седмично, по-късно всеки ден. „Ако пациентите реагират, може да се очаква значително намалено ниво на фенилаланин в кръвта след около шест месеца“, казва Камрат. Следователно Palynziq е особено полезен за пациенти, чиито стойности не могат да бъдат коригирани адекватно с други лечения.

Лечебно редактиране на гени

В модела на мишката PKU вече е излекуван. Екип от изследователи от Швейцарския федерален технологичен институт в Цюрих и Детската болница в Цюрих успяха да закачат комплекс Crispr/Cas9 (така наречените „генни ножици“) с така наречената цитидин дезаминаза на мястото на генната мутация. Там ножиците отварят двете ДНК вериги локално и превръщат дефектната основна двойка C-G в основната двойка T-A, която се среща при здрави индивиди. Синтезът на протеин може да се осъществи отново върху коригираните вериги на ДНК и да синтезира фенилаланин хидроксилаза.

Специалното при този метод е неговата ефективност: Докато скоростта на корекция беше само няколко процента, новият инструмент за корекция коригира до 60 процента от всички дефектни гени в черния дроб на мишката. Това доведе до концентрацията на фенилаланин в нормалните граници и животните вече не показват признаци на заболяване. Това възможно ли е и за хората в бъдеще? Камрат всъщност смята, че това е възможно за хората в обозримо бъдеще. "Първите проучвания за човешка генна терапия са в ход", каза той.