Заместване на желязо при деца

Заместване на желязо при деца Йоханес Ришевски, онкология/хематология, UKBB 6 март 2008 г. Минисимпозиум 2

Физиология Fe- поява в организма Fe- съдържание на храна спрямо прием Fe- поемане, разпределение, регулиране Патология Fe- претоварване Fe- дефицит и диагностика Диференциална диагноза Проблеми анемия = дефицит на желязо? WHO Def. Замяна на Fe: новородено + рискове Препарати за заместване на Fe- и мляко: преди. Недостатъци на iv заместването

Метаболизъм на желязото: протеините хемоглобин: O2 транспортират Fe2 + миоглобин: O2 съхранение в мускулите Fe2 + трансферин: Fe3 + транспортиращ феритин: Fe3 + запаметяващ трансферин рецептор: абсорбира трансферин в клетки Фериредуктаза: Fe3 + до 2+ (червено.) IRB или ES-BP: желязо регулиране на протеина HFE: умерено усвояване на трансферин DMT1: двувалентен метален транспортер Феропортин: Fe износ протеин Хеепастин, церулоплазмин: Fe износ протеин, фероксидаза Хепцидин: забавя чревната абсорбция на Fe забавя макрофагите освобождаване на Fe Интрамитохондриално производство на енергия (електронен транспорт, CytaseC) (Железно-серен комплекс) (цитратен цикъл)

Метаболизъм на човешкото желязо: 2-4g: най-често срещаният микроелемент Намален: Fe2 +: напр. Хемоглобин Окислен: Fe3 +: напр. Хемиглобин Без Fe или свободен хем: токсичен Детоксикация: хаптоглобин + хемопексин

две форми на Fe хем желязо хемоглобин миоглобин оксигеназа пероксидази не-хем желязо металопротеини рибонуклеотид редуктаза циклоксигеназа липооксигеназа NO синтези цитохроми (a, b, c) след Koolman + Röhm, 1994

Метаболизъм на желязо: оборот черен дроб, памет на далака 1000 mg 3 mg 3 mg миоглобин цитохром 300 mg абсорбция: 1-2 mg/d плазма 4 mg загуба: 1-2 mg/d Чрез RES/далак KM 20 mg 20 mg EC 2500 mg Löffler, Петридес. Biochem. Pathobiochem Springer 2002

Метаболизмът на желязото: изискване след менопаузата. Жени, мъже: 1 mg/d Жени 2 mg/d Деца и юноши, бременни жени: 2-5 mg/d Няма механизъм за елиминиране Нормална загуба на клетки: няколко mg/d (загуба на клетки)

Fe в хранителни грамове айсберг маруля 90 зърна варени 100 спанак варени 90 соя варени 90 риба пържено 100 печено пиле 90 пържен телешки черен дроб 85 абсорбция (%) 4,4 1,8 1,4 7 6 18 15 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 желязо Съдържание в mg Според: Scrimshaw NS (1991) Scientific American, том 265: 46-52

Метаболизъм на желязото: абсорбция В дванадесетопръстника, горната част на йеюнума се абсорбира 10% от храната желязо Увеличете до 40%, ако е необходимо Хемоглобин> Fe2 +> Fe3 + Киселина, редуцираща среда насърчава увеличаване: VitC, зеленчуци, плодове Инхибиране: фитани, танини, антиациди

Механизъм за комплексно поемане Механизъм за сложно разпределение Няма механизъм за екскреция (само загуба на клетки)

Fe 2+ Fe 3+ Heme DMT-1 редуктаза Ferritin Heme oxygenase HCP1 Ferroportin Mobilferrin Enzyme Hephastein Fe 3+ Transferrin

Хемоювелин Хепцидин DMT-1 HFE Хепцидин TfR2 Феропортин TfR1 Трансферин

Хепсидин Йоханес Р. Ришевски, UKBB, 6 март 2008 г. Fe 2+ Fe 3+ Heme DMT-1 редуктаза Ferritin Heme oxygenase HCP1 Ferroportin Mobilferrin Enzyme Hephastein Fe 3+ Transferrin

EISENMANGEL Johannes R. Rischewski, UKBB, 03/06/2008 ANEMIA HYPOXIA Hemojuvelin Hepcidin DMT-1 HFE TfR2 Ferroportin TfR1 Transferrin

EISENMANGEL Johannes R. Rischewski, UKBB, 06.03.2008 Fe 2+ Fe 3+ Häm DMT-1 редуктаза Ferritin Heme oxygenase HCP1 Ferroportin Mobilferrin Enzyme Hephastein Fe 3+ Transferrin

Трансферинов цикъл Йоханес Р. Ришевски, UKBB, 6 март 2008 г. DMT-1 хемосидерин феритин Proc Natl Acad Sci U S A. 1983 г. април; 80 (8): 2258-62; http://walz.med.harvard.edu/research/iron_transport/tfrtf.php

IRP-1/IRP-2 желязо радикална хипоксия IRE mrna феритин, DMT-1, TFR1, трансферин, аминолевулинова киселина синтетаза феритин TfR1 трансферин делта-алс DMT-1

Клетка на чревна крипта Клетка на Kupffer Йоханес Р. Ришевски, UKBB, 03/06/2008 Ferroportin Ретикулоендотелна клетка TfR1 Кръвен трансферин Трансферин Townsend A, Drakesmith H. Lancet 2002; 359: 786-90

ЕКВИЛИБРИУМ Ferroportin TfR1 HFE HFE HFE TfR1 TfR1 Transferrin Transferrin

Ниско насищане на трансферин Ferroportin TfR1 HFE TfR1 HFE TfR1 HFE трансферин

Високо насищане с трансферин Ferroportin TfR1 TfR1 TfR1 HFE HFE HFE трансферин трансферин трансферин трансферин трансферин трансферин трансферин

Дефицит на желязо Ferroportin stfr1 HFE stfr1 HFE TfR1 HFE трансферин трансферин трансферин

Хемохроматоза Ferroportin TfR1 Transferin TfR1 TfR1 Transferrin Transferrin Transferrin

Хемохроматоза тип 1 HFE генна мутация, 6р21.3, много често срещана функция? C282Y H 1/200, ht 15/100 Северна Европа >> Претоварване с желязо чрез абсорбция ++ Болка в ставите, хиперпигментация, умора, депресия От 40 години: фиброза на черния дроб -цироза -HCC кардиомиопатия, хипогонадизъм, диабет Терапия: флеботомия, хелатори Roy CN, Andrews NC. Последни постижения в нарушенията на метаболизма на желязото: мутации, механизми и модификатори. 2001. Човешка молекулярна генетика; 10: 2181-2186

Хемохроматоза тип 3 клинична като HFE генни дефекти чернодробна цироза, кардиомиопатия, ендокринопатия, артропатия TFR2 генна мутация, 7q22 функция? Терапия: флеботомия, Chelators Roy CN, Andrews NC. Последни постижения в нарушенията на метаболизма на желязото: мутации, механизми и модификатори. 2001. Човешка молекулярна генетика; 10: 2181-2186

Хемохроматоза тип 2 = юношеска хемохроматоза HFE2 (?) Генна мутация, 1q; Хепцидин-26; Функция на хемоювелин? Бързо претоварване с желязо 10-20Y: Кардиомиопатия, ендокринопатия Чернодробна терапия: флеботомия, Chelators Roy CN, Andrews NC. Последни постижения в нарушенията на метаболизма на желязото: мутации, механизми и модификатори. 2001. Човешка молекулярна генетика; 10: 2181-2186

Дефицит на хепцидин Дефицит на хемоювелин Fe претоварване на паренхимни клетки като хемохроматоза тип 2 = младежка H. Рано: хепатопатия, кардиомиопатия, ендокринопатия Donovan A, Andrews NC. Молекулярната регулация на ронния метаболизъм. 2004. J Heamtol; 5: 373-380

Хаптоглобинът и хемопексинът транспортират хема обратно към черния дроб. Анхаптоглобинемия много рядко. риск от бактериална инфекция (интраперитонеални бактериално заразени мишки умират без хаптоглобин) Eaton JW et al: Хаптоглобин: естествен бактериостат. Science 215: 691-693, 1982. Teye K et al: Нова мутация на миссен I247T в бета-веригата на хаптоглобин 2 намалява експресията на протеина и е свързана с ахаптоглобинемия. Хъм. Genet. 114: 499-502, 2004.

Атрансферинемия Изключително рядко (9 пациенти в 7 семейства) Микроцитна анемия Претоварване с желязо Сърце/черен дроб (1 смърт) Инфекции (поне 3 смъртни случая) Терапия: Плазма и флеботомия или хелатори Beutler E et al. Молекулярна характеристика на асетрансферинемия. 2000. Кръв; 96: 4071-4074

Acoeruloplasminemia Редки, 3q23-q24, Cp генна фероксидаза (Fe2 + до Fe3 + в трансферин), неидентична с болестта на Уилсън (Cu транспорт ATP-ase дефект) микроцитична анемия с високо феритин Fe претоварване на черния дроб поради аберантно разпределение на желязо Церебеларна атаксия, ретина -Дегенерация, терапия с деменция: плазма и флеботомия или хелатори Roy CN, Andrews NC. Последни постижения в нарушенията на метаболизма на желязото: мутации, механизми и модификатори. 2001. Човешка молекулярна генетика; 10: 2181-2186

Африканско Fe претоварване До 14/100 в селските райони, вероятно ферропортинов полиморфизъм (Q248H) Чернодробна болест Donovan A, Andrews NC. Молекулярната регулация на ронния метаболизъм. 2004. J Heamtol; 5: 373-380

FRDA гена на атаксия на Friedreich (9q13), нарушен от тройни нуклеотиди >> Frataxin дефицит Fe-S клъстерни ензими намаляват митохондриални Fe претоварване >> Клетъчна смърт Невродегенеративни: атаксия Загуба на гръбначно-сензорни неврони Загуба на дозални коренни ганглии Причина за смъртта Кардиомиопатия Roy CN, Andrews NC. Последни постижения в нарушенията на метаболизма на желязото: мутации, механизми и модификатори. 2001. Човешка молекулярна генетика; 10: 2181-2186

Сидеробластична анемия Митохондриално Fe претоварване >> Клетъчна смърт без спиноцеребеларна атаксия: Анемия Xp11.21, ген ALAS2 или (?) Ефективност на гена Sideroflexin 1 на делта-аминолевулинова киселина синтетаза червено. със спиноцеребеларна атаксия: анемия, атаксия Xq13.1-3, ABC-7 ген (?) Транспорт на Fe-S ензими Гените на метаболизма на Fe контролират оцеляването и функцията на невроните Roy CN, Andrews NC. Последни постижения в нарушенията на метаболизма на желязото: мутации, механизми и модификатори. 2001. Човешка молекулярна генетика; 10: 2181-2186

Болест на Hallervorden-Spatz = Невродегенерация с мозъчно претоварване с желязо (NBIA-1)?, 20p12.3-13 Млади пациенти с прогресивна деменция, мускулна ригидност Fe-overload substantia nigra и globus pallidus Roy CN, Andrews NC. Последни постижения в нарушенията на метаболизма на желязото: мутации, механизми и модификатори. 2001. Човешка молекулярна генетика; 10: 2181-2186

Разпределението на Fe има множество контролни променливи Множество гени контролират разпределението на Fe в ЦНС и други подобни. PNS (NBIA срещу сидеробласт. Анемия) CNS Fe контрол, различен от PNS (атаксия на Friedreich) Специални механизми за контрол на Fe в ЦНС (хемохроматоза) Roy CN, Andrews NC. Последни постижения в нарушенията на метаболизма на желязото: мутации, механизми и модификатори. 2001. Човешка молекулярна генетика; 10: 2181-2186

Възрастни: приблизително 2,5 х 10 13 еритроцити, продължителност на живота 120 дни> 2х10 11 еритроцита/ден новообразувана Физиологична степен на разграждане: 6,5 g хемоглобин съответства на оборота на желязо от 25 mg/24 часа (дневна абсорбция приблизително 1 mg!) Според Wick, Pinggera и Lehmann, 2002

Кук JD. Best Pract Res Clin Haematol 2005; 18: 319-332 Желязодефицитна анемия Хемоглобинът намалява, MCV и MCH намалява Ретикулоцитите намаляват, нормални, повишени (кървене) Дефицит на желязо еритропоеза Функционален дефицит на желязо Хемоглобин нормален, MCV и MCH намалени Еритропоетични предшественици недостатъчно доставени.

Костен мозък Берлинско синьо оцветяване Нормобласти, съдържащи железни гранули = Сидеробласти Нормално: 15-50% 40 kg) Актиферин сускапи 34 mg (серин) Актиферин капки 1ml = 10mg (също 3-8kg) Защита от светлина Съхранение Малтофер таблетки за дъвчене 100mg капки 1ml = 50mg сироп 1ml = 10mg монодозен разтвор за пиене 5ml = 100 mg филмирана таблетка 100 mg (също недоносени бебета) във Ferrum Hausmann 2 ml = 100 mg (също 3Fe (OH) 3 + OH риск от токсичност на желязо, взаимодействия с храни и лекарства

Fe 2+ препарати: взаимодействия фитин оксалати танин флавиноиди алгинати калциеви зърнени култури, царевица, соево брашно, бобови растения спанак, ревен, киселец, какаов чай, кафе билков чай, чай от лайка, пудинг, сладолед, незабавни супи Мляко и млечни продукти, според Geisser et al., 1990; Hurrell et al., 1999; Hallberg et al., 1991

Fe 3 + - предимство на препаратите: доказана ефективност бионаличност, равна на Fe2 +, по-малко образуване на свободни радикали може да се дава с храна в случай на предозиране интоксикация/претоварване е малко вероятно След Крайтън, Даниелсън и Гейсер, 2005; Geisser et al., 1987

50 40 30 20 10 0 Johannes R. Rischewski, UKBB, 6 март 2008 г. Fe 3 + - Полималтоза: GI - Странични ефекти Желязна полималтоза FeSO 4 N = 24 N = 20 Според Jacobs et al., 2000% от пациентите със стомашно-чревни оплаквания по време на терапия с желязо

Fe 3 + - Полималтоза: взаимодействие на хранителен хемоглобин (Hb; g/dl) червени кръвни клетки (RBC); 10 12/l 11,5 4,4 11,0 4,2 10,5 4,0 10,0 9,5 3,8 9,0 Взети с храната Изведени извън храненето 3.6 Взети с храната Изнесени извън храненето Преди лечение След лечение Според Andrade et al., 1992