Синаптични връзки - болестта на Алцхаймер

Лекция: Основи на невробиологията (част от основния модул Невробиология) Синаптични връзки - Алцхаймер Р. Бранд (имейл: [email protected])

Синаптични връзки - Синапси, тръни и учене -

Синапси, шипове и учене Електрически синапси: - съединителна връзка на междина - бърза - двупосочна Химически синапси: - синаптична междина - отнема около 0,5 0,9 ms - еднопосочна

Синапси, шипове и учене Химически синапси - видове - възбуждащи (възбуждащи) невротрансмитери: ацетилхолин, глутамат предимно върху дендрити, често синапс на гръбначния стълб - инхибиторни (инхибиторни) невротрансмитери: GABA, глицин най-вече върху клетъчното тяло или клон на аксона

Синапси, шипове и учене Лека микроскопична визуализация на бодли - Оцветяване на Голджи на мозъчни резени - Флуоресцентна микроскопия

Синапси, шипове и учене Обработка на сигнали на гръбначни стълбове: Дългосрочно потенциране (LTP) и Дългосрочна депресия (LTD) Експресия на гени Плътност на рецептора Ca 2+ LTP LTD Медиирано чрез CaMKII Медиирано чрез Ca 2+-зависими протеинови фосфатази

Синапси, шипове и обработка на учебен сигнал на бодли NMDAR Knobloch and Mansuy, Mol. Neurobiol. 37: 73-82 (2008) [изменен]

Синапси, шипове и обработка на учебен сигнал на бодли Учещи се бодли Паметчета на паметта

Болест на Алцхаймер Най-честата причина за деменция при възрастните хора Рискът нараства рязко с възрастта: около 40% от всички хора над 80-годишна възраст страдат от болестта на Алцхаймер (20 милиона пациенти по целия свят)

Болест на Алцхаймер Промени в синаптичната взаимовръзка?

Болестта на Алцхаймер причина за промените в синаптичната взаимовръзка? Сенилни плаки (Ab) Фибрили на Алцхаймер (tau)

Модел на мишка с болест на Алцхаймер със сенилни плаки

Плаката на болестта на Алцхаймер Плаките са причината за промените в синаптичните вериги?

Болест на Алцхаймер Загуба на дендритни бодли 2 4 12 18 Wt Tg Jacobsen et al., PNAS 103 (2006)

Намаляване на болестта на Алцхаймер в LTP 2 m 4-5 m Jacobsen et al., PNAS 103 (2006)

Болестта на Алцхаймер забравят ли мишките? Морис воден лабиринт III IV II I

Болестта на Алцхаймер Забравят ли мишките на Алцхаймер? III IV II I Koistinaho et al., PNAS 98 (2001)

Участие на болестта на Алцхаймер в NMDA рецепторите

Болест на Алцхаймер Участие на NMDA рецептори CPP: NMDA рецепторен антагонист Shankar et al., J. Neurosci. 27 (2007)

Ефект на болестта на Алцхаймер на Ab при пациенти с Алцхаймер

Модел на болестта на Алцхаймер Knobloch and Mansuy, Mol.Neurobiol. 37: 73-82 (2008)

Терапия на болестта на Алцхаймер: Предотвратяване на ефекта на Ab върху NMDA глутаматните рецептори Мемантин (търговски наименования Axura, Namenda, Ebixa): NMDA антагонист на глутаматните рецептори Одобрен в САЩ и Европа като лекарство за умерена до тежка болест на Алцхаймер

Терапия на болестта на Алцхаймер: Намаляване на сенилните плаки Активна имунизация Nature Medicine 9: 488-452 (2003) Намаляване на сенилните плаки, но: - прекратяване поради възпалителни реакции - без подобрение в когнитивните показатели

Пасивната имунизация (Solanezumab, Eli Lilly) изглежда забавя когнитивния спад при пациенти с лека болест на Алцхаймер с 30%, но: досега броят на изследваните лица е сравнително малък. Промените в поведението (различна диета, повече упражнения) имат същия ефект

Aducanumab: рекомбинантно човешко моноклонално антитяло, което се свързва с Aβ агрегати (изследване на американската биотехнологична компания Biogen и швейцарската компания Neurimmune) - интравенозно приложение всеки месец в продължение на една година - aducanumab прониква през кръвно-мозъчната бариера и намалява сенилните плаки относително безопасно, но Странични ефекти: главоболие, инфекции на пикочните пътища и горните дихателни пътища Дизайнът на проучването не е предназначен да демонстрира подобрение в когнитивните показатели, но вероятно забавяне на когнитивния спад при стандартни тестове за памет (Mini Mental State Examination (MMSE))

Aducanumab: рекомбинантно човешко моноклонално антитяло, което се свързва с Aβ агрегати (изследване на американската биотехнологична компания Biogen и швейцарската компания Neurimmune) Окуражаващо, но много малко проучване: 165 пациенти за една година Започват две по-големи проучвания с 2700 пациенти в 20 страни; Резултатите се очакват през 2020 г.