Открити причини за фокална сегментна гломерулосклероза

Фокалната сегментна гломерулосклероза (FSGS) е сериозно бъбречно заболяване, засягащо юноши и възрастни.

Фокалната сегментарна гломерулосклероза се характеризира с тежка загуба на бъбречен протеин (протеинурия) и, ако не се лекува, бързо води до загуба на функцията на бъбреците, което прави необходимата бъбречна заместителна терапия и съкращава продължителността на живота. Мутациите в различни бъбречни гени могат да бъдат идентифицирани като причини за FSGS, включително мутации в калциевия канал TRPC6. Общоприетата идея е, че генните мутации водят до свръхфункция на TRPC6 в резултат на активиране на калциевите канали (така наречените мутации на печалбата на функция).

Открита е връзка между генетично различни мутации на TRPC6 и фокална сегментна гломерулосклероза

Интердисциплинарен изследователски екип, ръководен от фармаколога проф. Кристиан Хартенек (✝), Университетска болница Тюбинген, педиатричния нефролог проф. Стефани Вебер, Университет в Есен (сега Марбург), нефролога проф. Майк Голаш, Шарите и Макс Делбрюк център Берлин-Бух, както и партньори за сътрудничество В транслационен подход Лондон, Хайделберг, Хановер, Кьолн, Фрайзинг и Вайсвасер вече са в състояние да покажат връзката между генетично различни мутации TRPC6 и произтичащата от това клинична картина на това рядко, но клинично важно бъбречно заболяване, което е стресиращо за пациента.

Илюстрации на причините за фокална сегментна гломерулосклероза

Фиг. 1: Триизмерен силиконов модел на катионния канал TRPC6, който се състои от четири субединици. Изгледът е показан от извънклетъчна перспектива. Комплексът на йонните канали се състои от четири мономерни протеина TRPC6, които са показани в различни цветове (червено, светло синьо, жълто и зелено). В средата четирите мономера образуват ясно видима пора на йонния канал. (Източник Riehle et al., JASN, 2016)

Фиг. 2: Светлинно изображение на микроскоп на оцветена с метиламин Джоунс биопсия на пациент с TRPC6 генна мутация със загуба на функция, който страда от бъбречно заболяване на FSGS. (Източник Riehle et al., JASN, 2016)

В своите проучвания те за първи път демонстрират, че не само печалбите от функция, но и загубите на функция мутации водят до FSGS при засегнатите пациенти. Последните новооткрити генни промени водят до инактивиране на TRPC6 йонния канал, което води до намалена активност на калциевите канали, което е известно като загуба на функция. Тези неочаквани открития разширяват нашето разбиране за патогенните последици от генетично модифицираната активност на TRPC6 канала при хората. Те означават, че както увеличеният, така и намаленият приток на калций чрез TRPC6 в специализирани бъбречни клетки, така наречените подоцити, може да доведе до същото бъбречно заболяване (FSGS). Триизмерните структурни анализи върху модели на патологично променените канални протеини също показват, че пространствените (стерични) промени в протеините причиняват наблюдаваните функционални промени. Сегашната работа се фокусира върху фармакологични интервенции за коригиране на неизправността на мутиралите TRPC6 канали.

Резултатите от това ново проучване показват по особен начин колко важно е тясното научно сътрудничество между представители на експериментални клетъчни биологични изследвания, от една страна, и клинично-научна работа, от друга страна.