Обучение на асистент 2010

Обучение на асистенти 21 Клиника Роджър Леман Ендокринология и разпространение на диабет на захарен диабет 35 329 3 Пациенти (милиони) 25 2 15 1 15 189 Диабет тип 1 Тип 2 5 Alberti KGGM, IDF, 23 199 23 225 година

Определение за захарен диабет Група метаболитни нарушения Характеристика: хипергликемия Най-малко 3 фактора играят важна роля: 1. Генетична предразположеност Точни генетични дефекти: 1% (MODY 1-6, митохондриален диабет, мутация на инсулиновия рецептор = специфичен диабет) 2. Инсулинова резистентност (мускули, черен дроб, Мазнини, мозък) 3. Дефект на секреция на инсулин бета-клетки Критерии за кръвна захар за диагностициране на захарен диабет 1. Плазмена глюкоза по всяко време 11,1 mmol/l (и симптоми на захарен диабет) или 2. Плазмена глюкоза на гладно 7 mmol/l (след 8 часа гладуване) или 3. Глюкоза в плазмата 2 часа след OGTT 11,1 mmol/l (75 g глюкоза) 4. HbA1c> 6,5% Diabetes Care, 33; S11-61, 21

Поява на диабет тип 2 в по-млади години Честота на разпространение 25 14 Разпространение (%) 2 15 1 5 12 1 8 6 4 2 Честота/1 човек -4 5-9 1-14 15-19 2-29 3-39 4-49 5-59 6-64 65-69 7-79 8-9> 9 Възрастови категории (години) Епидемия от затлъстяване и диабет в САЩ Затлъстяване 1991 21 Диабет Mokad AH et al. JAMA 23; 289: 76-79

% Наднормено тегло 35 3 25 2 15 1 5 наднормено тегло и дневна консумация на телевизия (в часове) -2 2-3 3-4 4-5> 5 часа TV Gortmaker SL et al., Arch Pediatr Adolesc Med 1996, 15: 356-62 Промени на хранене при деца на възраст 2-18 години% Прием на енергия 6 5 4 3 2 1 1977-78 1994-96 Солени закуски Безалкохолни напитки пържени картофи Пица Nielsen et al, 22

Причини за епидемия от затлъстяване? Генетични фактори важни Скорост на епидемията от затлъстяване Фактори на околната среда от вероятни фактори на околната среда Физическа активност Пушене Размер на порцията Ядене и бързо хранене Фруктоза с> 1% през последните 2 години Различия в диетата Увеличаване на наднорменото тегло в САЩ 1976 15.1 32.2 1988 23.3 32.7 Затлъстяване Наднормено тегло 1999 3.9 33.6 65% 5 1 15 2 25 3 35 4% от хората, които NHANES проучва

Увеличение на наднорменото тегло в Швейцария 1992 5,4 21,9 1995 6,8 28,1 Затлъстяване Наднормено тегло 22 7,7 29,4 37% 5 1 15 2 25 3 35 процента от хората Швейцарско здравно проучване Увеличение на наднорменото тегло сред децата в CH 196,1 3 198,5 5 Затлъстяване Наднормено тегло 2 5 19 24% 5 1 15 2 процента от субектите Zimmermann MB et al, Am J Clin Nutr 24; 79: 838 43

Профилактика на проучвания за превенция на T2DM: Честота на диабета (намаляване на риска%) Период на изследване Контроли Диета Упражнение Диета и упражнения DaQuing IGT и Диабет Проучване Завършване Проучване на профилактика на диабета 6 години 67,7% 43,8% -31% 41,1% -46% 46.% -42 % 3.2 години 23.% 11.% -58% 2.8 години 28.9% 14.4% -58% метформин акарбоза M: 21.7% -31% STOP-NIDDM 3.3 години 41.5% A: 23.4% -25-37% загуба на тегло и диабет диабет Профилактично проучване: на 1 kg загуба на тегло> 13% намаляване на диабета След операция (байпас, стомашна лента): загуба на тегло 2 kg: диабетът изчезва с 95%

Декалог от диабет тип 2 Производство на глюкоза Променено сигнализиране за ЦНС Глюкагон кортикостероиди Липолиза Начин на живот Инкретин сигнализиране T2DM секреция на инсулин Genet. Предразположение TCF7L2 SLC3A8 FTO HHEX/IDE PPAR Kir6.2 Инсулинова резистентност Нови открития през последните 1 години Glitazone (Rimonabant) GLP-1 Normal- + NPH Insulin GLP-1, (Rimonabant) DPP-4 H Aspart Lispro- Инсулинов инхалационен инсулин Детемир SGLT -2 I. Glargine DPP-4 H. Glinid GLP-1 ново старо (римонабант) Метформин Глитазон кръвна захар- -GH сулфонилурейни Самоизмерване 196 197 198 199 2 21

Пълна нормализация на секрецията на първа фаза на инсулин след байпасна операция Преди операция Тегло преди: 143 kg FPG преди: 9,5 mm Тегло 12 m: 78 kg FPG: 4,5 mm 12 месеца, 78 kg Няма диабет Няма диабет Тегло: 65 kg FPG 4,7 mm Polyzogopoulou EV, Диабет 23; 52: 189-113 мастни клетки = възпаление на ендокринни органи TNFα съхранение на мазнини атеросклероза IL-6 RBP4 липопротеин липаза кортизол мастна тъкан ангиотензиноген алдостерон FFS инсулин плазминоген активатор инхибитор-1 (PAI-1) тромбоза артериална хипертония резистин липидемия дегенезия 2 диабет

Черва = ендокринен орган Стомах Панкреатични острови GLP-1 GIP Храна Въглехидрати Липиди Черва Малко различният терапевтичен принцип: инкретинов ефект Здрава глюкоза (mmol/l) Инсулин (mu/l) 2 15 1 5 1 5 8 6 4 2 Глюкоза през устата Глюкоза iv 6 12 18 инкретинов ефект 1 5 6 12 18 време (мин)

Двойна причина за диабет тип 2 Нарушена секреция на инсулин Инсулинова резистентност Чернодробна глюконеогенеза? Панкреас Прекалено малко секреция на инсулин Повишени нива на кръвната захар Възпаление Мастна тъкан Поглъщане на глюкоза Мускул Поглъщане на глюкоза Има ли нужда от нови лекарства? 2 дефекта: инсулинова резистентност и секреция на инсулин 2 лекарства: метформин и инсулинови секретагоги При неуспех: инсулинова терапия

Класическа терапия на двойния дефект в T2DM метформин + глинид/SH/инсулин метформин + глитазон метформин + AGI глитазон + глинид/SH/инсулин SH + α-глюкозидаза-h. Глитазон + α-глюкозидаза-h. Инсулинова резистентност β-клетъчен дефицит SH: сулфонилурейни продукти Перорални антидиабетни лекарства - инхибитори на глюкозидазата забавено усвояване на чревната глюкоза Метформин хипергликемия Прием на глюкоза Инсулинова резистентност Чернодробна глюконеогенеза X X Производство на инсулин Глитазони Инсулинова чувствителност Свободни мастни киселини X Производство на чернодробна глюкоза/сулфонил

Секреция на инсулин и сулфонилурейни продукти SU 2. K + канал се затваря 3. Ca ++ каналът се отваря 1. Свързване с рецептор SUR SUR: мембрана за деполяризация на рецептора на сулфонилурейния продукт 4. Са ++ инсулин бета клетка 5. Освобождаване на инсулин от секреторните гранули Механизми на действие на метформин (MTF ) Глюконеогенеза - MTF гликоген - гликогенолиза глюкоза + - MTF кръвна захар MTF + глюкоза гликолиза производство на глюкоза (черен дроб)? - Глюкоза MTF усвояване на глюкоза (мускули) сила на усвояване на глюкоза (червата)

Фармакологични свойства на отделни препарати Лекарство Репаглинид Гликлазид Глибенкламид Глимепирид (NovoNorm) (Диамикрон) (Даонил) (Амарил) Метаболизъм Черен дроб Черен дроб Черен дроб Активни метаболити НЕ НЕ ДА Елиминиране бъбречно 8% 6-7% 5% 6% жлъчка/изпражнения 92% 3 -4% 5%

4% T/2 1 h 6-12 h 5 h 5-8 h 1-2 h 1-2 h Продължителност на действието 3-4 h 1-15 h 16-24 h

2-24 часа Глитазон VLDL Глюкоза FFS FFS PPAR X X X Апоптоза FFS Глюкозо-стимулирана секреция на инсулин GLUT-4

β-клетъчна функция в T2DM 1 Прогресивна загуба на β-клетъчна функция преди диагностициране на β-клетъчна функция (%) 8 6 4 2 Сулфонилурейна диета Метформин 5 4 3 2 1 1 2 3 4 5 6 години от поставяне на диагнозата UKPDS Group. Диабет. 1995; 44: 1249 1258. Панкреатичен остров 1-3% от панкреатичната маса, 2% кръвоснабдяване

β-клетъчна маса при пациенти с нарушен глюкозен толеранс (GGT) и диабет тип 2 β-клетъчен обем (%) 3. 2.5 2. 1.5 1.5 2.5% 1.5% P 15 mmo UKPDS 34th Lancet 1998: 352: 854 865 n = на изходно ниво; Kahn et al, (ADOPT), NEJM 26; 355 (23): 2427-43 телесно тегло при монотерапия с розиглитазон, метформин или глибенкламид ADOPT проучване + 5 kg Δ 8 kg (Avandia) (глибенкламид) -3 kg проучване ADOPT, Kahn SE et al, N Engl J Med 26; 355: 2427-43

Наддаване на тегло при популация на терапията: .5-1. kg годишно след 2-ри LJ бъбречен праг при 1 mm (HbA1c приблизително 7,2%) На 1% HbA1c: Тегло 3 kg годишно (57 kcal/d = 8 g/ден) 15 g захар = 6 kcal Carson et al. Диабет 1993; 42: 17 77 инкретинов ефект здрав диабет тип 2 глюкоза (mmol/l) инсулин (mu/l) 2 15 1 5 1 8 6 4 2 5 глюкоза перорално глюкоза iv 6 12 18 инкретин ефект 1 5 6 12 18 време ( Мин.) 2 15 1 5 8 6 4 2 1 5 6 12 18 инкретинов ефект 1 5 6 12 18 време (мин.)

Храна GLP-1 секреция и инактивация Чревна GLP-1 секреция GLP-1 t ½ = 1-2 минути Активен GLP-1 GLP-1 = глюкагон-подобен пептид 1; DPP-4 = дипептидил пептидаза 4 DPP-4 GLP-1 неактивен (> 8% от пула) Deacon CF, et al. Диабет. 1995; 44: 1126-1131. Структура на естествените GLP-1 и 2 GLP-1 аналози t/2:

Лираглутид = по-високи плазмени нива на GLP-1 от екзенатид Нормализирана концентрация (%) 2 4 6 8 1 Ексенатид BID Лираглутид OD 4. 4.5 5. 5.5 6. 6.5 7. Време след първата доза (дни) pm n M 5 1 2 3 4 28 12 16 2 24 8 Абсолютна концентрация Jonker et al, Diabetes 56 (Suppl 1): A16; 65-P 39 GLP-1 аналози с кратък контрол на полуживота, особено глюкоза след хранене глюкоза след хранене (mmol/l) 13 12 11 1 9 8 7 екзенатид, седмица ексенатид, седмица 52 3: Преди Brkfast След Brkfast Преди обяд След обяд Преди вечеря След вечеря лягане Nauck MA, et al. Диабетология. 27; 5: 259-267

GLP-1 аналози с дълъг период на полуживот на гладно и постпрандиална глюкоза 16 Лираглутид 1,9 mg изходно ниво 1,9 mg седмица 14 Плазмена глюкоза (mmol/l) 14 12 1 8 6 4 Преди Brkfast След Brkfast Преди Обяд След Обяд Преди Вечеря След Вечеря Преди лягане Vilsbøll et al, Diabetes Care, Diab Care 27; 3: 168-1 HbA1c понижаване на аналозите на GLP-1? Байета? HbA1c (%) LEAD изучава Drucker DJ, Nauck MA. Lancet 26; 368: 1696 75

Намаляване на HbA1c от Victoza в сравнение с други OAD (LEAD 1-6) Изходно ниво A 1c% . 2.4.6 Промяна в HbA 1c (%). 8,2 8,2 1,2 51% 43% 1,6,9 1,3 1,3 1,1 Комбинация от комбинация Met + TZD LEAD-1 LEAD-4 8,5 8,6 8,3 8,5 8,6 8,4 8,4 1,4 1,5,8 1,5 1,5,5 Met + SU комбинация LEAD-5 8,3 8,1 1,1 1.3 Met и/или SU LEAD-6 8.2 8.1 1.1.8 Liraglutide 1.2mg Liraglutide 1.8 mg Glimepiride Rosiglitazone Glargine Placebo Exenatide Marre et al. Диабетна медицина 29; 26; 268 78 (LEAD-1); Nauck et al. Грижа за диабет 29; 32; 84 9 (LEAD-2); Garber и сътр. Lancet 29; 373: 473 81 (LEAD-3); Zinman et al. Диабетна грижа 29; 32: 1224-123 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Диабетология 29; 52: 246-55 (LEAD-5); Buse и сътр. Lancet 29; 374: 39-47 (LEAD-6) Промени в теглото в квартилите след 3 години 5 Отговор на теглото от Квартил I II III IV Промяна в телесното тегло (kg) -5-1 -13 kg -6.6 kg -3.4 kg +1.6 kg N = 217; Средно (± SE) -15 Средно изходно тегло (kg): 11 97 1 1 Buse JB et al. ADA 27

Основни странични ефекти на GLP-1 агонисти: Гадене 1 8 екзенатид 2x/ден Лираглутид 1x/ден Гадене (%) 6 4 2,75 mg 2 mg 1,9 mg DeFronzo, 25 Buse, 24 Kendall, 25 Zinman, 26 Madsbad, 24 Nauck, 26 Vilsbøll, 26 Drucker and Nauck, Lancet 26; 368: 1696-75 DPP-IV Инхибитори: Gliptine HNO OH NC NFF NH 2 ONNNNF CF 3 Vildagliptin (Galvus) Sitagliptin (Januvia) Saxagliptin (Onglyza)

Редукция на HbA1c (спрямо плацебо) Секреция на хранене GLP-1 и инактивиране на GLP-1 при диабет тип 2 Чревна секреция на GLP-1 Активен GLP-1 GLP-1 = глюкагон-подобен пептид 1; DPP-4 = дипептидил пептидаза 4 DPP-4 инхибитор DPP-4 GLP-1 неактивен Deacon CF, et al. Диабет. 1995; 44: 1126-1131.2.4.6 Ситаглиптин: HbA1c понижаващ изходното ниво HbA 1c 5 ml/min 1mg 5mg 3-5 ml/min 5mg 2.5 mg 35), начин на живот, съответствие Вземете домашни съобщения

Миметици на инкретин Ефективни антидиабетни лекарства Няма хипогликемия при монотерапия Аналози на GLP-1 Инжектиране Загуба на тегло Чести GI-NW GLP-1 ефекти DPP-IV инхибитори Перорална терапия Неутрално тегло Рядко GI-NW GLP-1 и GIP ефекти 1x на ден и през устата = прости разходи? .5 -1,2 sfr. Метформин сулфонилурейни продукти 2.1-2.9 sfr. Glinide Insulin Gliptine 3.1-5.7-8.3 sfr. Аналог на Glitazone GLP-1

Странични ефекти, безопасност, дългосрочен опит Инсулин (безопасност, дългогодишен опит)? DPP-IV инхибитори (Januvia, Galvus, Onglyza), NW: малко; няма дългогодишен опит GLP-1 аналози (Byetta, Victoza) NW: гадене; няма дългосрочен опит Терапевтична схема тип 2 захарен диабет USZ: 21; Едно лекарство на група Интервенция HbA1c (%) телесно тегло (kg/година) на 1% HbA1c Стъпка 1 Начин на живот (диета, упражнения) 1-2-4. Стъпка 2 Метформин 1-1,5-1.-1,5 DPP-4 инхибитор (Januvia) Комбинация: Janumet.6-1. 1,5-2 . - -1. не е в списъка GLP-1 Analog (Byetta, Liraglutid (приложение) 1.-1.5-4. Стъпка 3 Сулфонилурейно производно (Diamicron MR 3) Глинид (NovoNorm) 1.-1.5 3. Glitazon (Pioglitazon) 1. 4. Инсулин (преди лягане ): Levemir, Lantus 1.-1.5 3. Стъпка 4 Интензивна инсулинова терапия 1.5-5.

Съобщение за вкъщи: Цели за лечение на захарен диабет тип 2 (21) инхибитор на агрегирането на тромбоцитите никотин спиране кръвно налягане 1. mmol/l (мъже) и> 1.3 mmol/l (жени) LDL холестерол