Настъпва терапевтична ера за митохондриални заболявания?

Митохондриалната патогенеза е особено важна при многобройни налични невродегенеративни заболявания. Досега обикновено е имало само симптоматично лечение и никакво лечение. Но както проф. Д-р Корнелия Корнблум подчерта, че предстои промяна на парадигмата.

Разработват се първите концепции за терапия
Търсете биомаркери и заместващи параметри
Започна набирането за проучване на фаза 3 на еламипретид

Митохондриалните заболявания имат разпространение 1: 4300 само сред възрастните. Митохондриалната патогенеза е особено важна при многобройни налични невродегенеративни заболявания. Досега е имало предимно само симптоматично лечение (напр. Антиконвулсанти, кетогенна диета и др.) И не е излекувано. Но как Проф. Д-р Корнелия Корнблум, Бон, подчерта се, предстои промяна на парадигмата: Първите терапевтични концепции са в процес на разработка или в клинично приложение. Търсят се и подходящи биомаркери и заместващи параметри.

При митохондриални заболявания дефектите в митохондриите водят до неуспех на клетъчния енергиен метаболизъм. Дефектите на дихателната верига са сред класическите изследвани митохондриални заболявания. Дефектите на първичната дихателна верига засягат или структурните субединици на самата дихателна верига, или надредени фактори. Те причиняват първичен дефицит на клетъчна енергия (дефицит на АТФ) и в много случаи водят до прогресиращи невродегенеративни заболявания. Дефектите на дихателната верига са клинично изключително разнородни. Органи с високи енергийни разходи, т.е. Най-често са засегнати ЦНС, скелетните мускули и сърцето.

Специфични терапевтични концепции за митохондриални заболявания

Подобряване на функцията на дихателната верига и електронен трансфер
(Коензим Q10, идебенон, рибофлавин, DCA, тиамин и др.)
Енергиен буфер (креатин)
Антиоксиданти (Vit. C, Vit. E, алфа-липоева киселина, EPI-743, KH176 и др.) - Фаза 2
Аминокиселини за увеличаване на синтеза на NO (аргинин, цитрулин)
Защита на кардиолипина (еламипретид) - Фаза 3
Повишаване на биогенезата на митохондриите (безафибрат, епикатехин и др.)
Nucleos (t) id байпас терапия фаза 1 и 2
Трансплантация на черен дроб
Трансплантация на хематопоетични стволови клетки - фаза 1
Генна терапия - фаза 3

Митохондриалната заместителна терапия (MRT или „бебе с 3 родители“) може да се използва превантивно, ако искате да имате деца. При изкуствено осеменяване дефектните митохондрии от яйцеклетката на майката се заменят с непокътнати митохондрии от друга жена.

Използвайки примера с дефицит на ТК2 и митохондриална неврогастроинтестинална енцефаломиопатия (MNGIE), Kornblum показа кои терапевтични концепции се тестват в момента.

Концепции за терапия при дефицит на ТК2

За нормалната функция на mtDNA е необходим напълно функционален TK2 ген. В случай на дефицит на ТК2 обаче дефицитът води до миопатия, което може да доведе до затруднено дишане, отпуснати клепачи или затруднения при дъвчене и преглъщане. В момента се извършват или планират следните проучвания за лечение на дефицит на ТК2:

IND dT + dC (терапия за укрепване на субстрата) и/или dTMP - dCMP (терапия с молекулярен байпас), включително 19 деца на възраст над 3 години. (Мендоса, Аржентина, М. Хирано).
NCT03701568:
Ретроспективно проучване на комбинацията от Pyrimidine Nucleos (t) ldes при пациенти с дефицит на ТК2; Оценка на данните за 35 лекувани пациенти от 11/2018 до 7/2019.
Терапия на дефицит на ТК2 с дезокситимидин и дезоксицитидин
(Терапия на подсилване на основата)
NCT03639701, фаза 1/2, удължен достъп
Ескалация на дозата 130 mg/kg/ден x 14 дни, 260 mg/kg/ден и 400 mg/kg/ден, както се понася, съставите се приемат през устата и се разделят на три приема на ден. Включени са 20 пациенти, открито лечение с dT + dC. Изследването започва през май 2017 г. и ще продължи до април 1924 г. (Колумбийският университет в Ню Йорк, М. Хирано).

Терапевтични концепции за митохондриални неврогастроинтестинални енцефаломиопатии (MNGIE)

Причината за автозомно-рецесивния наследствен MNGIE е мутация в гена TYMP, който кодира тимидин фосфорилаза. Липсата на функция на ензима води до значително повишени нива на тимидин и дезоксиуридин в кръвта и урината. Това води до нестабилност на mtDNA и натрупване на мутации на mtDNA в различни тъкани. Последствията са клинични симптоми като стомашно-чревни нарушения на моториката, периферна невропатия, хронично прогресираща външна офталмоплегия и левкоенцефалопатия.

Симптоматичната терапия се състои от преливане на ПЕГ и парентерално хранене.

Конкретни терапевтични концепции (подходът е да се намали концентрацията на тимидин/дезоксиуридин в кръвта/тъканите) при клинично приложение са:

Перитонеална диализа, хемодиализа - само временен биохимичен ефект (серум/урина) и без клиничен ефект
Преливане на тромбоцити - само временен ефект
Алогенна трансплантация на хематопоетични стволови клетки

Фаза 1, моноцентрична, n = 12, 03/15-06/22

Трансплантация на черен дроб
Индивидуализирана клетъчна ензимна заместителна терапия
Еритроцитна капсулирана тимидин фосфорилазна терапия
Програма за състрадателна употреба (EE-TP, д-р Бриджит Бакс, Университет Сейнт Джордж в Лондон)

Еламипретид при първична митохондриална миопатия подобрява способността за ходене

Многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване фаза 1/2 (Karaa et al. Neurology, 2018) с различни дози еламипретид изследва ефектите върху способността за ходене при пациенти с първична митохондриална миопатия. Заклещените пациенти трябва да могат да изминават по-малко от километър по равна земя и да имат проблеми при договарянето на хълмове или стълби. Те обаче трябваше да могат да ходят 6 минути, за да завършат теста за 6-минутно ходене. Три ескалиращи дози (0,01, 0,10 и 0,25 mg) еламипретид на kg телесно тегло на час бяха изследвани интравенозно в продължение на два часа в пет последователни дни в трите кохорти.

Пациентите, които са получили най-високата доза, могат да изминат 64,5 m по-нататък на петия ден от пациентите в плацебо групата (20,4 m). Два дни след края на проучването обаче няма значителна разлика между групата на verum и плацебо. Всички останали изследвани параметри не се различават съществено. Сериозни нежелани реакции не са наблюдавани.

Започва проучване на фаза 3 за еламипретид (40 mg подкожно спрямо плацебо за 24 седмици, отворено удължаване за 144 седмици). Той включва 202 пациенти в 30 учебни центъра в Европа и Северна Америка. Изследването ще продължи до януари 2019 г., а набирането е възможно в Бон и Мюнхен от края на октомври 2018 г.

Kornblum вижда зората на „терапевтична епоха“ за митохондриални заболявания поради многото терапевтични подходи. Тя подчерта, че партньорствата между науката и индустрията са необходими. Набирането на подходящи пациенти е ключът към проучванията с редки заболявания. Липсата на данни и променливата прогресия на заболяването усложняват планирането на крайните точки на изследването. За да постигнете статистическа значимост, имате нужда от големи кохорти или силни терапевтични ефекти.

Акредитивни писма:
Neurowoche 2018. 91-ви конгрес на Германското общество по неврология
44-та годишна среща на Дружеството за детска неврология
68-та годишна среща на Германското дружество по невропатология и невроанатомия, 30. От октомври до 3 ноември 2018 г.