Целиакия (непоносимост към глутен)

Още през 1888 г. клиничната картина на целиакия, наричана още спру, е описана от Самюел Джи. Той докладва за „целиакия“, храносмилателно разстройство, което засяга предимно децата. Едва през 50-те години H.W. Дебелата алкохолна фракция на пшеничния протеин глутен - глиадинът - задейства. След това беше разработена терапия с диета без глутен. Ако те се наблюдават, всички симптоми на болестта изчезват.

Синоними и други изписвания

Непоносимост към глутен
Индуцирани от глутен ентеропати
Sprue
англ.: целиакия

честота

Целиакията се диагностицира все повече и повече, особено в зряла възраст. По-големи скринингови проучвания показват, че разпространението на целиакия в Европа сега е между 1:50 [Loh 2007] и 1: 100 [Tom 2004]. Поради много атипични или леки симптоми, броят на неотчетените случаи изглежда е дори по-голям. Разпространението може да варира в други региони: в Ирландия то е 1 на 300. Жените са засегнати по-често от мъжете. Това заболяване не се среща в Япония и Африка на юг от Сахара.

Причини и рискови фактори

Спусъкът за това заболяване не е цялото зърно, а само определени фракции от зърнени протеини, които се отделят по време на храносмилането. Това са глиадинът в пшеницата и ръжта, хордеинът в ечемика и авенинът в овеса. Глиадинът в пшеницата е най-агресивният протеин и причинява най-много оплаквания.

Генетични фактори

През 2005 г. е описан ген за пропускливост на хромозома 19 (MYO IXB) [Mon 2005], който при някои пациенти с целиакия (хомозиготи с 2,3 пъти по-висок риск) гарантира, че глиадинът може по-лесно да премине между тънките чревни клетки и по този начин предизвиква имунни реакции. Въпреки това, 40% от предразположението могат да бъдат намерени в HLA клас II антигени DQ2 и DQ8.

Гените на молекулите MHC в хромозома 6 също играят важна роля. Досега най-силната асоциация съществува със серологичния маркер HLA-DQ2, молекула MHC клас II. Около 95% от изследваните популации показват този генотип. Този резултат варира в зависимост от популацията. Рискът от развитие на цьолиакия се увеличава при носителя със съответната генетична констелация до около 40 пъти. Съответният алел не е открит само при няколко пациенти.

Болести

Целиакия също е установена при 35% от пациентите с основно неврологично заболяване [Had 1996].

Задействащи фактори

Последните изследвания показват, че две вещества, които изглежда насърчават опустошителния отговор на организма. Това са собственото пратено вещество на тялото интерлевкин-15 и веществото ретиноева киселина, което може да се образува от витамин А [DeP 2011]. В момента се провеждат изследвания, за да се определи до каква степен може да се разработи лекарство от тези открития. Въпреки това, поради сложните начини на действие на двете вещества в метаболизма, това не би било ефективно без странични ефекти.

Други фактори

Засега може да се спекулира само за фактори на околната среда, хранителни навици или инфекции като причинни фактори.

Форми и симптоми

Според класификацията на Марш, четири различни етапа могат да бъдат разделени хистологично [Mar 1992]; [Obe 1999]. Етап 0 се характеризира с увеличаване на интраепителните лимфоцити (IEL) (> 40 лимфоцити на 100 епителни клетки) с иначе нормална лигавица на тънките черва.

Това е последвано от хиперпластичния стадий (етап 1), при който> 40 IEL и хиперплазия на криптите, но не се наблюдава слепване на вили. Деструктивният стадий се характеризира с повишен IEL, хиперплазия на криптите и атрофия на вили (етап 2). В последния етап е налице пълна атрофия на ворсинки без хиперплазия на криптите и често нормален IEL (етап 3).

Други форми на курса

В допълнение към класическата целиакия все по-често се наблюдават атипични, тихи и латентни форми на целиакия [Fer 1993]. Те включват предимно хора с „безшумна“ или „потенциална“ цьолиакия.

При „тихата” целиакия обикновено има много малко или никакви клинични симптоми. В същото време обаче има класически хистологични дуоденални промени и класически модел на антитела [Kor 2000].

В случай на "потенциална" цьолиакия, по всяко време няма промени в структурата на вилус-криптата. Въпреки това се предполага, че тези пациенти са най-малко предразположени към цьолиакия. Впоследствие обаче може да се развие атрофия на вили.

Симптоми

Симптомите при пациенти с цьолиакия са много различни и варират от тежки клинични картини с класически симптоми като Б. диария, загуба на тегло, симптоми на дефицит и метеоризъм до чревния безшумен ход.

В зависимост от степента на атрофия на вилите, нарушената абсорбция на микро- и макроелементи от тънките черва (малабсорбция) е повече или по-малко изразена. Симптомите зависят от възрастта на засегнатото лице в началото на заболяването и продължителността на заболяването. Те обикновено не се появяват едновременно и често са относително неспецифични.

Дългосрочните наблюдения правят болестта все по-рядко като чисто заболяване на храносмилателния тракт. По-скоро по-новите открития сочат към системно заболяване, при което почти всеки орган може да бъде засегнат. Причината за това вероятно е имунологичен генезис.
Някои пациенти с целиакия страдат и от дефицит на лактаза поради увреждане на лигавицата на тънките черва. Храносмилателният ензим лактаза е отговорен за разграждането на лактозата до глюкоза и галактоза и, в случай на недостатъчно производство, предизвиква непоносимост към лактоза. С увеличаване на регенерацията на тънките чревни вили, активността на лактазата се нормализира.

В крайна сметка нарушената тънка и дебела чревна флора води до патологични процеси на ферментация, доминират анемия и остеопения. В редки случаи на нелекувана цьолиакия възниква остро чревно кървене.

Патофизиология

Нормалната и здрава лигавица на тънките черва се характеризира с пръстеновидни издатини, вили. Тази структура служи за увеличаване на повърхността на лигавицата за достатъчна абсорбция на макро и микроелементи. В случай на хора с цьолиакия, от друга страна, консумацията на храни, съдържащи глутен, води до изравняване на повърхността на тънките черва и разграждане на ворсите (атрофия на вилите).

Лигавицата на тънките черва вече не е в състояние да предава макро и микроелементите в кръвта. Ако излагането на глутен продължава за по-дълъг период от време, повърхностната загуба на лигавицата на тънките черва е толкова голяма, че може да има недостатъчно количество витамини (фолиева киселина, витамини К и D) и минерали (желязо, калций, фосфати, цинк, магнезий) В крайна сметка снабдяването на тялото с енергия, протеини и незаменими мастни киселини също е изложено на риск.

Патогенезата на цьолиакия включва сложно взаимодействие между екзогенни влияния, генетични и имунологични фактори и регулиране на локалните възпалителни механизми. Разтворимата в алкохол фракция на глутен, глиадинът с високо молекулно тегло, се състои от 4-те богати на глутамин подгрупи α, β, γ, δ. Всяка отделна полипептидна верига може да има имуногенен ефект и да задейства чревни лезии чрез клетъчно медиирана цитотоксична реакция в лигавицата на тънките черва.

При определени стресове като инфекции, операции или бременност, веществото глиадин може все по-често да преминава през чревната лигавица. Това се дезаминира в чревната стена от специфични ензими (тъканна трансглутаминаза) и се свързва със специални рецептори (HLA-DQ2 или -DQ8) на макрофагите [Kon 2005]. Това от своя страна активира лимфоцитите, които задействат две различни каскади от имунни отговори. От една страна, се инициира производството на специфични антитела (ендомизиални антитела, тъканни трансглутаминазни антитела или антиглиадинови антитела); от друга страна, лигавицата на тънките черва е увредена (атрофия на тънките чревни вили).

Последици и усложнения

Целиакия се характеризира с доживотна свръхчувствителност към глутеновия протеин, открит в много видове зърнени култури. Възпалението и атрофията на ворсинките, както и загубата на границата на четката, могат да увредят лигавицата на тънките черва. В допълнение, симптомите могат да се дължат на липса на желязо, фолиева киселина, витамини К и D, калций, фосфат, цинк или магнезий.

Недостатъчното усвояване на хранителните мазнини може да доведе до стеаторея. Неабсорбираните мастни киселини също могат да образуват неразтворими калциеви сапуни с калций.

Усложненията на целиакия като счупени кости [Lud 2007a] и лимфоми [Cat 2002] се появяват само в случай на много късна диагноза или сериозни хранителни грешки. Рефрактерен курс на диета се среща при малко по-малко от 2%, което е свързано със значително повишен риск от лимфом.

Форми на проявление

Дерматит херпетиформис Дюринг

Тук често се появяват симетрично сърбящи мехури, особено по лактите, коленете и дупето. Под микроскопа се виждат гранулирани IgA отлагания в областта на дермо-епидермалната връзка. Причината вероятно е автоантиген - епидермалната трансглутаминаза, която е тясно свързана с тъканната трансглутаминаза [Sár 2002]. Кожните симптоми са обратими при диета без глиадин [Koo 2000].

Други форми са хроничната желязодефицитна анемия, регресивното увеличаване на трансаминазите при безглутенова диета, остеопороза и други заболявания [Fas 2001]. Значително увеличената честота на абортите, която се нормализира отново при спазване на безглутенова диета, не е достатъчно добре известна. Досега неврологичните съпътстващи заболявания като полиневропатии [Lud 2007b] не са били взети предвид адекватно.

Чести съпътстващи заболявания

остеопороза

Пациентите с целиакия често показват намалена костна плътност [Wal 1995]. След лечението отново се приближават нормалните стойности, особено при деца [Ard 2003]. Рискът от фрактури е само умерено увеличен [Tho 2003]. Нелекуваната целиакия, от друга страна, води до намаляване на костната плътност [Mus 1999].

Намалената абсорбция на калций води до вторичен хиперпаратиреоидизъм. Това води до стимулиране на ензима 1алфа-хидроксилаза, чиято реакция води до активния витамин D3. Ако витамин D3 срещне дефектни ентероцити с дезактивиран рецептор за витамин D3 и намалена експресия на транспортни протеини на витамин D, настъпва катаболен метаболизъм в костите [Car 1988].

Автоимунни заболявания

Известна е и връзката на автоимунните заболявания с целиакия. Автоимунен тиреоидит, захарен диабет тип I и ревматоиден артрит се срещат заедно с целиакия в около 3 до 5% от случаите. Разпространението на автоимунните заболявания се увеличава с продължителността на излагане на глутен [Ven 1999]. Предполага се, че често срещаните генетични фактори и нарушената имунна регулация са причините за повишената честота на цьолиакия при автоимунни заболявания [Jae 2001].

Особено висока честота на заболяването се регистрира при пациенти със селективен дефицит на IgA. За разлика от общата популация, тези пациенти са 10 до 15 пъти по-склонни да развият цьолиакия. В резултат на увреждането на чревната лигавица има недостатъчно усвояване на важни хранителни вещества. Единствената възможност за лечение е доживотна диета без глутен.

Диагноза

Целиакия се диагностицира само при около 1/3 от засегнатите от типични коремни оплаквания като диария и по-рядко от коремна болка. Най-вече улики като членове на семейството с целиакия, желязодефицитна анемия, остеопороза, загуба на тегло или скринингови биопсии от дванадесетопръстника по време на гастроскопия водят до диагнозата.

Освен това се забелязват типични макроскопични промени като микронодуларни шарки, подобни на мозайка повърхности, назъбени гънки, намалени или липсващи гънки на Керкинг, за които в следващия курс се поставя диагноза целиакия.

Ранна диагностика

Сега има подобрения по отношение на ранната диагностика. Предлагат се скрининг с тестове за антитела като ендомизиални антитела и тъканни трансглутаминазни антитела. Диференцираната диагноза обаче продължава да се прави чрез биопсии на тънките черва. Въз основа на критериите ESPGAN [Eur 1990], атрофия на вили в лигавицата на тънките черва се открива под храна, съдържаща глутен, което се подобрява при безглутенова диета. Освен това могат да бъдат открити повишени нива на определени антитела, специфични за цьолиакия, като IgA анти-ендомизиум [Cho 1983] или IgA анти-тъканна трансглутаминаза [Die 1997], които се нормализират при безглутенова диета.

За точна диагноза трябва да се вземат поне 3 биопсии от дуоденалната част; при съмнителни случаи (латентна или потенциална целиакия) се вземат и 2 биопсии от луковицата на дванадесетопръстника.

Биопсия на тънките черва

Биопсията на тънките черва е единственият убедителен, признат метод за изследване. С помощта на малка метална капсула върху тънка тръба се взема малка тъканна проба от най-горната част на тънките черва. Това дава възможност за директно изследване на лигавицата на тънките черва.

В случай на цьолиакия, биопсията показва свиване на чревните власинки и увеличаване на броя на лимфоцитите в тънките чревни епители (> 40 IEL/100 епителни клетки). Хистологичната оценка трябва да се извърши, като се използват критериите на Марш, като Марш 3а - 3с съответства на целиакия диагноза.

Диагностика на антитела

Диагнозата може да бъде поставена с помощта на тест за антитела в кръвта (глиадинови антитела, ендомизиеви антитела, ретикулинови антитела). Друга възможност е откриването на типични антитела срещу глиадин в кръвта. Отрицателният тест за антитела не изключва целиакия, тъй като не всички засегнати хора развиват специални глиадинови антитела в кръвта.

Глиадиновите антитела са изключително ненадеждни в зряла възраст и поради това вече не трябва да се използват самостоятелно. Погрешна диагноза чрез специфични антитела (ендомизиални, тъканни трансглутаминазни антитела) може да бъде направена при по-малко от 10% от засегнатите, които имат дефицит на имуноглобулин А [McM 1991].

Лабораторна диагностика

Изследването на кръвните параметри често разкрива анемия, причинена от дефицит на желязо, витамин В12 и витамин К, което води до склонност към кървене, както и недостиг на цинк, калций и магнезий

Рационална диагностика

Досега най-рационалната стратегия за съмнение за целиакия по отношение на ефективността на разходите (комбинация от най-добрия диагностичен добив и най-ниски разходи) е определянето на антитела срещу тъканна трансглутаминаза и, в случай на позитивност, гастроскопска дуоденална биопсия [Dor 2008]. Проучванията показват, че ранната диагноза може да бъде полезна и при тиха целиакия, за да се избегнат сериозни усложнения [Rub 2009].

Диференциална диагностика

Поради не особено специфичната хистология на тънкочревната лигавица, възможни диференциални диагнози като:

Хранителни алергии (особено краве мляко и соев протеин)
Инфекции на чревния тракт (подобно увреждане на лигавицата)
автоимунни стомашно-чревни заболявания
Имунодефицит, СПИН
Реакции на отхвърляне на трансплантация
Облъчване или лечение с цитотоксични лекарства
екстремно недохранване
Микровилозна атрофия на бебето
муковисцидоза
вродена панкреатична недостатъчност
вродени дефекти на чревния ензим (дефицит на лактаза)
болест на Крон
Болест на Уипъл

терапия

В момента се тестват някои форми на лекарствена терапия, като ензимна терапия за разграждане на имунологично активни епитопи на глиадин [Sha 2002] или стабилизиране на чревната пропускливост с AT-1001 [Pat 2007]. Досега обаче никоя форма на терапия не е показала клиничен успех.