Повече от разтворители

Като амфифилни молекули, жлъчните киселини са от съществено значение за храносмилането. Те също имат важни функции в метаболизма на глюкозата и мазнините, които тепърва се изследват. Рецепторите за жлъчна киселина FXR и TGR5 са възможни целеви структури за бъдещи лекарства.

Като „стомашно-чревни сапуни“, професор д-р. Манфред Шуберт-Зилавец от Университета на Гьоте във Франкфурт на Майн използва жлъчните киселини. Мястото им на синтез е черният дроб, където дневно се произвеждат около 600 mg първични жлъчни киселини. Най-важните им представители са холевата киселина и хенодеоксихолевата киселина. Те се превръщат в тънките черва от бактериите на микробиома във вторични жлъчни киселини като литохолова киселина, дезоксихолова киселина и урсодезоксихолева киселина (UDCA).

"width =" 270 "height =" 185 "/>

Яката-мечка се лови в Азия. Тъй като в Китай истинската мечи жлъчка с високо съдържание на урсодезоксихолева киселина се използва като лекарство.

Снимка: Fotolia/Axel Gutjahr

Жлъчката се състои от около 70 процента жлъчни киселини, 20 процента лецитин и 10 процента холестерол. Ако присъстват твърде малко жлъчни киселини, неразтворимият във вода холестерол се утаява и се образува камък в жлъчката. Приемането на UDCA (Ursofalk ® и генерици) може да помогне за разтварянето на такива камъни. Мечата жлъчка е богата на UDCA, поради което все още е частично извлечена от живи мечки в Азия. „Излишна жестокост към животните, тъй като UDCA може да се синтезира и химически“, каза Шуберт-Зсилавец.

Едва през последните години стана ясно, че жлъчните киселини, в допълнение към функцията си на разтворители за холестерол и други мазнини, влияят и върху метаболизма на глюкозата и мазнините. "Този ефект се медиира чрез двата рецептора на жлъчните киселини фарнезоиден X рецептор (FXR) и TGR5", каза Шуберт-Зсилавец.

Влияние върху метаболизма на глюкозата и мазнините

Както ядреният рецептор FXR, така и G-протеиновият рецептор TGR5 са интересни цели за потенциални нови лекарства. Неговата модулация може да бъде обещаваща, наред с други неща, при безалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD). При това заболяване, за което затлъстяването и високата консумация на фруктоза са рискови фактори, черният дроб съхранява твърде много мазнини. Последствията са повишаване на инсулиновата резистентност и оксидативен стрес.

Наличните в момента опции за лекарства са оскъдни. Европейското хепатологично дружество EASL препоръчва комбинация от глитазон и UDCA с високи дози. „Въпреки това, от 2011 г. насам пиоглитазон, единственият оставащ глитазон на пазара, може да се предписва в Германия само в оправдани изключителни случаи за сметка на задължителното здравно осигуряване“, посочи лекторът.

Понастоящем около 20 фармацевтични производители в света изследват вещества за лечение на пациенти с NAFLD. Обетихоловата киселина, агонист на FXR, е добре развита. В работа, публикувана в списание «The Lancet», веществото значително подобрява чернодробната хистология на пациенти с NAFLD в 72-седмично плацебо-контролирано проучване фаза II (DOI: 10.1016/S0140-6736 (14) 61933-4).

Диабет тип 2 като индикация

Влиянието върху рецепторите на жлъчните киселини също е отправна точка за диабет тип 2 (T2D). Например FXR вероятно медиира положителните ефекти върху диабет тип 2, което обикновено може да се наблюдава при пациенти със затлъстяване много скоро след бариатрична операция. „След такива операции виждаме проценти на ремисия от 40 до 90 процента при диабет тип 2, без телесното тегло да е спаднало значително на този ранен етап“, казва Шуберт-Зилавец.

TGR5 също има положителни ефекти върху T2D. „В САЩ свързващото вещество жлъчна киселина колесевелам е одобрено като Cholestagel ® не само за лечение на нарушения на липидния метаболизъм, но и за диабет тип 2“, каза Шуберт-Зилавец. Ефектът при това показание се основава на влиянието върху степента на производство на жлъчна киселина и състава на пула на жлъчните киселини, което от своя страна води до повишено освобождаване на GLP-1. Този ефект се предава от TGR5. С оглед на нарастващия брой случаи при индикации като NAFLD и T2D, Schubert-Zsilavecz твърдо очаква въвеждането на модулатори FXR или TGR5 през следващите години.