Вродени метаболитни заболявания: дългосрочно проучване доказва полезността на скрининга за новородено

Берклейн, Ингеборг

Ранното идентифициране и адекватно лечение дават на засегнатите деца шанс за нормално физическо и психическо развитие. Биохимичният тест за муковисцидоза е алтернатива на генетичната диагноза.

До 1999 г. само три вродени метаболитни нарушения могат да бъдат разпознати рано: фенилкетонурия, дефицит на биотинидаза и галактоземия. Броят на възможните тестови прегледи сега се е увеличил до около 40. Като част от „разширения скрининг за новородени“ от 2005 г. насам, тандемната масова спектроскопия се използва за регистриране на дванадесет метаболитни заболявания и две ендокринологични наследствени заболявания (вж. Също: Dtsch Дrztebl 2011; 108 [1–2]: 11–22), които се появяват без терапия през първите седмици от живота водят до тежки метаболитни нарушения с енцефалопатия и кома.

Тандемната масова спектрометрия дава възможност да се идентифицират нарушения на метаболизма на аминокиселините, метаболизма на органичните киселини и разграждането на мастни киселини от кръвна проба, която обикновено се взема на втория ден от живота. Този скрининг е стандартно предимство на здравноосигурителните компании от 2005 г. насам. Но подобрила ли е тази мярка развитието на засегнатите деца, избягвани ли са всъщност физически и/или умствени увреждания? Благодарение на дългосрочно проучване в Центъра за детска и юношеска медицина към Университета в Хайделберг, валидни резултати за физическото и психическото развитие на деца с вродени метаболитни нарушения вече са достъпни за първи път в световен мащаб.

Както проф. Д-р мед. Георг Фридрих Хофман наскоро съобщи в Хайделберг, че кръвта на повече от един милион бебета е изследвана между 1999 и 2009 г. в Югозападната скринингова асоциация (с федералните провинции Баден-Вюртемберг, Рейнланд-Пфалц и Саар). По този начин 345 деца биха могли да бъдат идентифицирани безсимптомно. Това съответства на разпространение от почти 1: 3000. Децата редовно се проверяваха за симптоми, обостряния, растеж и интелектуално развитие. Резултатът: 80 процента от децата са били физически здрави до тригодишна възраст и половина, а 92 процента са показали нормална интелигентност (IQ над 85).

Хофман цитира като пример заболяване с дефицит на MCAD (средноверижен ацил коензим А дехидрогеназа). Децата с това нарушение на окисляването на мастните киселини обикновено са клинично незабележими в неонаталния период. Въпреки това, в стресови ситуации като инфекции, ваксинации или диарийни заболявания при бебета и малки деца, отказът от ядене води до хипокетична хипогликемия.

Една четвърт от децата умират от нея, една трета оцеляват с тежки неврологични увреждания. Ако ензимният дефект е известен, всичко, което трябва да се направи, е да се гарантира, че тези деца получават достатъчно въглехидрати в случай на заболяване - интравенозно, ако е необходимо, подчертава Хофман.

Ако не се лекува, глутаровата ацидурия има сериозни последици

В проучването от Хайделберг 91% от децата, на които е бил диагностициран дефицит на MCAD (n = 32) в началото на скрининга за новородено, са били напълно нормални на средна възраст 3,5 години и 97% (n = 31) са били нормални интелигентен.

Децата с фенилкетонурия (ПКУ) са имали нормално физическо развитие в 86 процента от случаите (n = 50) и нормално психическо развитие в 92 процента (n = 49).

Друг пример за ефективността на скрининга е много рядкото, но драматично протичане на глутарова ацидурия тип I (GA I). Това метаболитно заболяване с преобладаване 1: 100 000 се характеризира с дефект в глутарат дехидрогеназата. Това води до натрупване на глутарова и 3-хидрокси-глутарова киселина в резултат на нарушеното разграждане на аминокиселините лизин и триптофан. Отначало няма специфични симптоми.

В хода на това повечето деца изпитват забавяне в развитието. До тригодишна възраст например баналните фебрилни инфекции могат да доведат до енцефалопатична криза с най-тежките дистонични разстройства на движението и интелектуални увреждания.

Ако се започне подходяща превантивна терапия чрез предсимптоматична диагноза, като диета с намален лизин, заместване на L-карнитин и дори при често срещани инфекции, интензивно стационарно лечение с интравенозно приложение на глюкоза и L-карнитин, както и засилено спешно лечение на фебрилни инфекции, това може да бъде драматично Последствията са предотвратени.

Според проспективно проучване на Kцlker et al. (2007) успяха да избегнат енцефалопатични кризи при 38 засегнати деца (89%) чрез скрининг на новородени. Пост-инфекциозният дистоничен синдром се е появил само в един от 13 случая. Без тези мерки половината от децата умират от наследството си; според това проучване има само един фатален изход във всеки десети случай на изследваните деца.

Биохимичен тест с висока чувствителност и специфичност

Скрининговият тест за муковисцидоза (муковисцидоза), разработен в Университетската детска болница, според резултатите от изследването е по-чувствителен от генетичния тест, използван в чужбина, който регистрира мутации в гена CFTR (регулатор на трансмембранната проводимост на Cystis Fibrosis). Процесът на биохимичен скрининг е проверен в проучване с около 100 000 новородени: Ако концентрацията на имунореактивен трипсин в кръвта се увеличи (над 99-ия процентил), свързаният с панкреаса протеин се определя като втори тест.

Чувствителността е 92,8% в сравнение със 71,4% при генетичния тест. Специфичността е била 99,9 процента и в двата случая. „При 19 от изследваните деца муковисцидозата е диагностицирана рано“, казва ръководителят на Центъра за муковисцидоза в Хайделберг проф. Д-р. мед. Marcus Mall.

Докато генетичният скрининг на новородено за муковисцидоза се извършва в САЩ, Великобритания, Франция и Австралия, Германският закон за генетичната диагностика позволява това само при строги условия. Поради високата чувствителност на биохимичния тест, Хофман се застъпва за редовното му въвеждане за скрининг на муковисцидоза в Германия. Това би имало смисъл и по отношение на възникващите концепции за превантивно лечение.

Ако муковисцидозата се диагностицира на ранен етап, подходящи симптоматични терапии като приложение на панкреатични ензими, заместване на витамини, ранна инхалаторна терапия с отхрачващо средство и, ако е необходимо, антибиотици водят до по-добър растеж на бебетата, по-малко увреждане на белите дробове и по-дълга продължителност на живота.

Все още не е налице причинно-следствена терапия за предотвратяване на последващите увреждания при МВ. Успешните експерименти с животни от учените от Хайделберг предполагат възможността за превантивна инхалационна терапия с активната съставка амилорид. Активната съставка е в състояние да инхибира хиперактивните натриеви канали, които се предизвикват от повишената абсорбция на сол и вода в лигавиците. Това предотвратява пневмония при мишки с муковисцидоза.

Пулсовата оксиметрия е само частично подходяща за скрининг

Все по-голям брой германски родилни отделения използват пулсова оксиметрия за ранно откриване на сърдечни дефекти. Британско проучване в Lancet (2011; doi: 10.1016/S0140- 6736 [11] 60753-8) показва, че пулсовата оксиметрия може да допълни предишния скрининг. Чувствителността обаче е ниска. Дори заедно с други мерки за ранно откриване само около всяко второ дете се разпознава със сърдечен дефект.

Британският национален институт за здравни изследвания провежда оценка на здравните технологии на 20 055 новородени на дясната ръка и десния крак, за да определи дали националният скрининг има смисъл. Наситеността на кислород под 95 процента или разлика между двете стойности над два процента води до клиничен преглед. Както съобщава Андрю Евър от Университета в Бирмингам, 53 деца са родени със сериозен сърдечен дефект (разпространение 2,6/1000 живородени), който, ако не бъде лекуван, ще доведе до смърт през първите дванадесет месеца от живота. От 53 деца обаче само 26 са разпознати чрез скрининг на пулсова оксиметрия (истински положителен). Останалите 27 деца (фалшиво отрицателни) са открити едва по-късно. При 169 деца пулсовата оксиметрия подаде аларма, която може да бъде изчистена чрез по-късни изследвания (фалшиво положителни). При 19 833 деца скринингът установи, че децата нямат сериозен сърдечен дефект (правилно отрицателен). Следователно пулсовата оксиметрия не е много надеждна (чувствителност: 49,6 процента, специфичност: 99,16 процента).

Въпреки всичко, но не и идеални резултати, методът - евтин - вероятно ще надделее като скрининг. Въпреки това редакторите Уилям Мале (Университет Емори, Атланта) и Робърт Копел (Детски медицински център Коен, Ню Йорк) съветват да се обърне внимание на допълнителните тежести, които произтичат от фалшиво положителните резултати. Докато пулсовата оксиметрия може да се извърши евтино и от технически асистент, ехокардиографията винаги изисква специалист. Рудигер Майер