Терапия на поликистозен яйчников синдром (PCOS)

Мелани Хенес, Сибил Лесман-Бехле, Свен Бекер и Барбара Лоуренц, Тюбинген

Синдромът на поликистозните яйчници (СПКЯ) е едно от най-честите заболявания при жените в пременопауза [1] и основната причина за безплодие в тази популация, с разпространение от 6 до 10%. Проблем обаче са не само стерилността, но и до три пъти по-високите нива на аборти, отколкото здравите жени [2]. Тъй като затлъстяването играе решаваща роля в патогенезата на СПКЯ, трябва да се очаква по-нататъшно увеличаване на честотата на заболяването поради нарастващия брой жени с наднормено тегло. Важна причина е комбинацията от диета с високо съдържание на мазнини и липса на упражнения, която е често срещана в нашето индустриализирано общество.

СПКЯ е рисков фактор за сърдечно-съдови заболявания, захарен диабет тип 2 и психични заболявания (напр. Депресия) [3, 4]. Ето защо мерки като намаляване на теглото, промени в диетата и физическа активност играят особено важна роля при лечението на СПКЯ.

Клинични и диагностични критерии

Още през 1721 г. италианският лекар Антонио Валиснери споменава пациент с наднормено тегло с първичен стерилитет и поликистозни яйчници. През 1935 г. лекарите Ървинг Щайн и Майкъл Левентал описват комбинираната поява на симптомите на наднормено тегло (затлъстяване), мъжко окосмяване (хирзутизъм), уголемени яйчници с много малки фоликули (поликистозни яйчници) и удължаване на менструалния цикъл до над 35 дни (олигоменорея). След тях болестта дълго време се наричаше синдром на Stein-Leventhal.

В консенсусна конференция в началото на 90-те години Националният здравен институт установи следните диагностични критерии за СПКЯ (и двете точки трябва да бъдат изпълнени):

Олиго- или аменорея и
Хиперандрогенемия (лабораторно увеличение на андрогените) или хиперандрогенизъм (поява на феномени на вирилизация като хирзутизъм, акне и алопеция без лабораторно откриваема хиперандрогенемия) (В литературата често се споменава лабораторна и клинична хиперандрогения.)

Така наречените критерии от Ротердам, които бяха договорени на среща на Европейското общество за човешка репродукция и ембриология (ESHRE) и Американското общество за репродуктивна медицина (ASRM) през 2003 г., също вземат предвид сонографското откриване на поликистозни яйчници [5] (табл. 1). И двете дефиниции на PCOS предполагат изключването на други ендокринни заболявания на хипофизата, яйчниците и надбъбречните жлези (напр. AGS с късно начало [адреногенитален синдром], синдром на Кушинг).

Таблица 1. Диагностични критерии за СПКЯ (след международната консенсусна конференция в Ротердам, 2003 г.)

Олиго- и/или ановулация

Хиперандрогенемия и/или клинични признаци на повишаване на андрогена

Трябва да бъдат изпълнени най-малко 2 от 3-те критерия и други причини (напр. Синдром на Кушинг, AGS със късно настъпване [адреногенитален синдром], андроген-продуциращи тумори) трябва да бъдат изключени

Патогенеза

Етиологията на клиничната картина е неясна, предполага се семеен произход. Андрогените и инсулинът играят ключова роля. Метаболитният синдром, комбинацията от затлъстяване на трънките, дислипопротеинемия, есенциална хипертония и нарушен глюкозен толеранс, играе важна роля в този контекст, тъй като се среща до два пъти по-често при жени с СПКЯ [6]. Около 25% от пациентите със СПКЯ са с наднормено тегло, около 40% със затлъстяване [7]. Като метаболитна причина, инсулиновата резистентност със свързаната с нея хиперинсулинемия получава все повече внимание. Около 50 до 100% жени с наднормено тегло с СПКЯ и около 22% от жените с нормално тегло са инсулиноустойчиви [8].

Инсулинът има мощен ефект върху собственото производство на андроген в организма. От една страна, той директно стимулира тека клетките на яйчника за синтез на андроген [9], от друга страна потиска образуването на глобулин, свързващ половите хормони (SHBG) в черния дроб (фиг. 1). В резултат делът на свободния, биологично активен андроген се увеличава [10], като нивото на андрогенното ниво корелира със степента на хиперинсулинемия. Възможни клинични признаци на повишено производство на андроген са симптоми на вирилизация като хирзутизъм, акне и алопеция.

Фиг. 1. Връзка между хиперинсулинемия и хиперандрогенемия [мод. след 14] LH: лутеинизиращ хормон; SHBG: глобулин, свързващ половите хормони

Освен това пациентите с PCOS често имат по-висока амплитуда и пулсираща честота на освобождаване на гонадотропин-освобождаващ хормон и съответно по-високо ниво на LH (лутеинизиращ хормон) в серума [11]. Това от своя страна стимулира тека клетките да синтезират андрогени (фиг. 1). В резултат на повишените нива на андроген и LH и относително ниското ниво на FSH (фоликулостимулиращ хормон) (коефициент на LH/FSH> 2) се образуват множество малки фоликули. Многобройните фоликули, разположени предимно по ръба (като низ от перли), характеризират типичната сонографска картина на СПКЯ (фиг. 2). Фоликулите обикновено стават атретични, развитието в доминиращия фоликул е нарушено и овулацията не настъпва. Последиците са циклични нарушения като олиго- и аменорея и първичен или вторичен стерилитет.

Фиг. 2. Сонографско представяне на поликистозен яйчник. Яйчникът е увеличен и има множество фоликули, разположени по ръба (като низ от перли).

Доказан е и друг важен аспект, че пациентите с СПКЯ имат честота на абортите до три пъти по-висока от здравите жени [12]. Причината изглежда е комбинация от различни фактори като повишени нива на LH, често наднормено тегло, хиперандрогенемия и инсулинова резистентност. Удивително е, че няма разлика в риска от аборт при пациенти с PCOS с настъпване на бременност след асистирана репродукция (ART) в сравнение с пациенти без PCOS след ART [13].

Терапия на СПКЯ

Терапията на СПКЯ се основава на симптомите и трябва да се определя индивидуално. Съществуват различни подходи за лекарствена и немедикаментозна терапия за лечение на репродуктивни и метаболитни нарушения, както и кожни симптоми.

Най-важната и първа стъпка трябва да бъде намаляване на теглото с промяна в диетата. Само загуба на тегло от 5% от телесното тегло може да доведе до нормализиране на цикъла с овулация, понижаване на нивата на андроген и спонтанно зачеване при пациенти с PCOS [14].

Освен това предприемането на физическа активност за оптимизиране на теглото, но и за подобряване на другите рискови фактори, свързани с СПКЯ, е много важно. Упражненията подобряват инсулиновата чувствителност на организма и значително понижават нивото на инсулин. Дългосрочната стабилизация на теглото е важна.

Допълнителните терапевтични мерки зависят от това дали искате да имате деца или не.

Терапия за пациенти, които не желаят да имат деца

Има две неща, които трябва да се вземат предвид при пациенти със СПКЯ, които не искат да имат деца:

Постоянното неконтролирано стимулиране на ендометриума от естрогени без адекватна трансформация по време на ановулаторни цикли може да доведе до ендометриална хиперплазия, което е свързано с повишен риск от рак на ендометриума [15].
Клиничните находки като изразена хиперандрогенемия или констелация на метаболитен риск са ключови параметри за избора на метод на терапия при пациенти с СПКЯ, които не желаят да имат деца.

Орални контрацептиви

Комбиниран орален контрацептив, инхибитор на овулацията, може да се използва за защита срещу ендометриална хиперплазия и за създаване на „нормална“ ендокринологична среда. Днес, след изключване на противопоказанията, това е избраната терапия. Инхибиторите на овулацията са ефективни за подобряване на клиничните признаци на хиперандрогенемия (акне, себорея и хирзутизъм). Контрацептивите действат v. а. Чрез гестагенния компонент, поддържан от естрогеновия компонент, инхибира производството на хипофизен хормон, което води до потискане на синтеза на яйчников стероид. Инхибиторите на овулацията също стимулират образуването на SHBG в черния дроб и по този начин намаляват дела на свободните, биологично активни андрогени в кръвта. Антиандрогенният ефект може да бъде значително оптимизиран чрез избор на прогестоген с антиандрогенен ефект, който инхибира 5α-редуктазата и блокира рецептора на стероидния хормон. Гестагените, които често се използват при орални контрацептиви или хормонозаместителни терапии, са (класифицирани според намаляващата сила на антиандрогенния ефект):

Ципротерон ацетат (напр. В Diane 35®, Bella Hexal35®)
Диеногест (напр. Във Valette®, Lafamme®)
Дроспиренон (напр. В Yasminelle®, Petibelle®, Angeliq®)
Хлормадинон ацетат (напр. В Balanca®, Belara®, Neo-Eunomin®)

Като един от най-новите антиандрогенни контрацептиви бих искал да посоча Yaz®. Той съдържа прогестин дроспиренон в комбинация с ниска доза етинилестрадиол и е първият инхибитор на овулацията в Европа с нова схема на прием: таблетки с естроген-прогестагенна комбинация се приемат за 24 дни, последвани от плацебо за 4 дни, вижте по-горе че няма нужда да правите „почивка за хапчета“. Намаляването на предменструалния синдром е предимство [16].

При избора на контрацептив трябва да се вземат предвид индивидуалните клинични симптоми и всички съществуващи противопоказания. По-малко мощен прогестин може да бъде избран за лека хиперандрогенемия. Ако се появят странични ефекти (напр. Намаляване на либидото), можете да преминете към по-слаб антиандрогенен прогестин. Важно е да информирате пациента, че не може да се очаква намаляване на акнето или подобряване на хирзутизма за 3 до 6 месеца лечение.

Един терапевтичен подход за противопоказания за прием на естроген е непрекъснатото приложение на препарат, съдържащ само прогестоген. Само Cerazette® влияе върху оста на хипофизата и по този начин на хиперандрогенемията поради дозата, инхибираща овулацията. Препаратите само с ниски дози прогестоген (напр. Mini 28®) нямат този ефект. Те обаче предпазват от хиперплазия на ендометриума.

Антиандрогенни прогестини

Ако хирзутизмът продължава въпреки терапията с перорален антиандрогенен контрацептив, антиандроген като прогестин ципротерон ацетат може също да се използва в комбинация с орален контрацептив [17]. Лекарството не трябва да надвишава една година. Докато най-мощният антиандрогенен контрацептив съдържа 2 mg ципротерон ацетат, антиандрогените съдържат 10 до 50 mg ципротерон ацетат. Страничните ефекти като загуба на либидо, наддаване на тегло, промени в настроението и метрорагия могат да бъдат силно изразени. При прием на такова вещество трябва да се използва ефективна контрацепция. Следва да се споменат следните препарати:

Androcur® 10 mg, Androcur® 50 mg
Ципротерон ацетат-GRY® 50 mg
Virilit®

Повече антиандрогени

Флутамидът е андрогенен рецепторен блокер, който инхибира поемането на андроген в клетката. Антиандрогенната ефективност е описана като много добра.

Лекарството с финастерид, инхибитор на 5α-редуктаза, е по-малко ефективно [18]. Той има антиандрогенен ефект, като предотвратява превръщането на 5α-редуктазата в тестостерон в биологично по-мощния 5α-дихидротестостерон. Основен проблем както с финастерид, така и с флутамид е тератогенността. Нито едно от двете лекарства не е одобрено в Германия за лечение на клиничните прояви на хиперандрогенемия.

Спиронолактон

Спиронолактонът, алдостеронов антагонист с антиандрогенни ефекти, инхибира надбъбречната и яйчниковата формация на андрогени, свързва се с андрогенния рецептор, действа като инхибитор на 5α-редуктаза и индуцира образуването на SHBG в черния дроб. Спиронолактонът показва ефективен ефект срещу симптомите на вирилизация, но той трябва да се комбинира с друго лекарство при лечението на пациенти със СПКЯ за подобряване на метаболитната ситуация [19]. Понастоящем в Германия спиронолактонът не е одобрен за лечение на хиперандрогенемия и хиперандрогения.

Дексаметазон

Друга алтернативна терапия е потискането на повишеното производство на андроген в кората на надбъбречната жлеза чрез прилагане на дексаметазон в доза от 0,5 mg дневно.Това е ефективна и одобрена терапия за хиперандрогенемия в контекста на АГС със късно настъпване. Непрекъснатото потискане на надбъбречната кора обаче не може да покаже някаква постоянна овулация при пациенти с PCOS [20]. От друга страна, има страничните ефекти на глюкокортикоидната терапия (намален глюкозен толеранс, наддаване на тегло, хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия, повишено кръвно налягане, повишен риск от артериосклероза и тромбоза). Те са особено нежелани за пациенти със СПКЯ с наднормено тегло и/или инсулинова резистентност.

Метформин

Метформин, който обикновено се използва при захарен диабет тип 2, също се използва все по-често за регулиране на цикъла на ановулаторните цикли и за понижаване на нивата на андроген [21]. Метформин е алтернативна терапия за пациенти с наднормено тегло PCOS, които не искат да имат деца, които имат противопоказания за орална контрацепция (напр. Тромбофилия) и които са демонстрирали инсулинова резистентност. Въпреки това, той не е одобрен за лечение на PCOS -Използване "). Метформин води до намаляване на освобождаването на инсулин чрез повишаване на инсулиновата чувствителност с последващо понижаване на нивото на кръвната глюкоза (чрез инхибиране на чернодробната глюконеогенеза и гликогенолиза и подобряване на използването на глюкозата в периферната тъкан). В резултат на това повишеното ниво на LH, общият тестостерон, свободните андрогени, андростендионът, дихидроепиандростеронът и индексът на свободен андроген намаляват. Метформин също благоприятства образуването на FSH и SHBG. Метформин също има ефект на намаляване на апетита, което може да има положителен ефект върху целта за отслабване. Противопоказанията за приемане на метформин са дадени в таблица 2.

Таблица 2. Противопоказания за прием на метформин

Диабетна кетоацидоза, диабетна прекома