Римонабант

Антагонист на ендоканабиноидните рецептори, използван за лечение на пациенти в риск

Петра Шум-Дрегер, Мюнхен, и Сузане Хайнцл, Щутгарт

Ендоканабиноидната система

Ендоканабиноидите не се съхраняват в невроните, но вероятно се ребиосинтезират само при нужда и след това се освобождават. Това означава, че базалните нива на ендоканабиноидите са трудни за откриване. В допълнение, ендоканабиноидите много бързо се инактивират чрез хидролиза. Въз основа на различни изследвания през последните десет години се смята, че ендоканабиноидите се произвеждат в стресови ситуации, за да се поддържа балансът на други невротрансмитери, медиатори, хормони и цитокини.

Според тази концепция стимулацията на CB1 рецептора е с кратка продължителност и ограничена до клетките или тъканите, които са изложени на стрес или увреждане. Завършва, когато организмът се възстанови от стресовата ситуация.

Доколкото ни е известно, ендоканабиноидната система е един вид „система за възстановяване“. Временно активиране се извършва на

Релаксация: Намаляване на болката и безпокойството, коригиране на телесната температура, регулиране на производството на хормони, понижаване на мускулния тонус и кръвното налягане
Почивка: инхибиране на двигателната активност
Забравете: Премахнете страшните спомени
Protect: Намаляване на проводимостта на възбуждане в мозъка
Хранене: стимулиране на апетита и засилване на поведението за възнаграждение

Междувременно обаче е известно също така, че има хронични патологични състояния, при които синтезът на ендоканабиноиди се свръхстимулира за дълго време или неговото разпадане се инхибира, което води до трайно свръхактивиране на CB1 рецепторите. Свръхстимулация на ендоканабиноидната система се наблюдава, например, при наднормено тегло и злоупотреба с никотин (фиг. 2).

Постоянното свръх активиране на системата при наднормено тегло е свързано с повишена консумация на храна и натрупване на мазнини. Периферно, постоянното активиране на CB1 стимулира липогенезата в адипоцитите.

CB1 рецепторен антагонист римонабант

През 1994 г. първият селективно действащ CB1 рецепторен антагонист римонабант (фиг. 3) е открит в лабораториите на Sanofi-Synthelabo и е пуснат на пазара през септември 2006 г. като Acomplia®.

Фармакодинамика

Римонабант модулира свръхактивността на ендоканабиноидната система чрез селективно блокиране на CB1 рецептора, което води до загуба на тегло и подобряване на различни метаболитни рискови фактори. Римонабант действа върху различни части на ендоканабиноидната система. Той действа върху CB1 рецепторите в мозъка и по този начин регулира повишеното чувство на глад. В същото време действа върху CB1 рецепторите в мастната тъкан на коремната кухина, в мускулите и в черния дроб и по този начин подобрява метаболизма на въглехидратите и мазнините (табл. 1).

Фармакокинетика

Rimonabant се предлага под формата на филмирана таблетка с доза 20 mg. Препоръчва се прием на 20 mg сутрин преди закуска. Фармакокинетичните параметри на римонабант са пропорционални на дозата до доза от 20 mg. Най-важните фармакокинетични параметри са обобщени в таблица 2.

Абсорбция

Абсолютната бионаличност на римонабант не е определена. Максималните плазмени нива се достигат около 2 часа след поглъщане, а експозицията на римонабант в стационарно състояние е около 3,3 пъти по-висока от тази след първата доза. При пациенти със затлъстяване, поради по-големия обем на разпределение, времето до стационарно състояние е почти два пъти по-дълго, отколкото при лица с нормално тегло, на 25 дни. С увеличаване на телесното тегло пиковата и най-ниската концентрация намаляват.

Едновременният прием на храна увеличава плазмената концентрация (максимална концентрация с 67%, AUC с 48%). Поради това се препоръчва да приемате римонабант сутрин преди закуска, за да осигурите равномерно усвояване.

разпределение

Счита се, че очевидният периферен обем на разпределение на римонабант е в корелация с телесното тегло; той е по-висок при пациенти със затлъстяване, отколкото при пациенти с нормално тегло. Не е налична подробна информация за разпространението.

Свързване с плазмените протеини

Свързването на римонабант с плазмените протеини е много високо при над 99,9%.

метаболизъм

Римонабант се метаболизира главно в черния дроб чрез цитохром Р450 ензими (CYP3A) и чрез амин хидролазни пътища.

елиминиране

Екскрецията се осъществява главно чрез жлъчна секреция с фекалиите, предимно под формата на метаболити. Само около 3% от дозата римонабант се екскретира с урината.

Елиминационен полуживот

Елиминационният полуживот е много дълъг на 9 дни; при пациенти със затлъстяване полуживотът може да се увеличи до 16 дни.

Чернодробна и бъбречна недостатъчност

Фармакокинетичните параметри на римонабант не се променят, ако чернодробната функция е леко нарушена. Няма достатъчно или липсват данни, за да се направят заключения относно фармакокинетиката на умерено тежко и тежко чернодробно увреждане. Ефектите на бъбречната функция върху фармакокинетиката на римонабант също не са проучени.

Зависимост от възраст и пол

Пациентите в напреднала възраст вероятно имат по-високи плазмени концентрации от по-младите пациенти. Няма насочени проучвания по този въпрос. Няма разлики във фармакокинетиката между мъжете и жените.

Елиминационният полуживот от 3 до 4 дни е значително по-кратък при японците, отколкото при белите, разликата се дължи на различни обеми на периферно разпределение, средно японците имат по-ниско телесно тегло от белите.

Чернокожите пациенти могат да имат по-ниски плазмени концентрации от другите пациенти.

Клинични резултати

В програмата RIO (римонабант при затлъстяване) в четири проучвания фаза III са изследвани над 6 600 пациенти с наднормено тегло, всички от които са сходни по структура (табл. 3)

На всички пациенти в проучванията RIO се препоръчва да намалят съдържанието на калории в диетата с 600 kcal/ден. Те бяха двойно слепи и рандомизирани да получават плацебо или римонабант 5 или 20 mg за 1 или 2 години. В Рио-Северна Америка рамото за лечение беше разделено отново (рандомизирано) след една година.

Средната възраст на всички пациенти е между 45 и 56 години. 80 до 95% са имали обиколка на талията над 88 см (жени) или над 102 см (мъже). Средното телесно тегло е 94 до 104 kg, средният индекс на телесна маса (BMI) 33 до 38 kg/m². 53 до 66% от участниците в проучването са останали в проучването в продължение на 12 месеца.

Както показва Таблица 4, ефектите на римонабант върху липидните параметри и телесно тегло са били последователни и сравними в рамките на проучванията

Като цяло процентът на отпадане в клиничните проучвания RIO е сравним с всяко друго дългосрочно проучване в подобна популация от проучвания. В проучванията на програмата RIO 15,7% от пациентите са спрели да използват римонабант поради неблагоприятни ефекти. В дългосрочните проучвания честотата на прекратяване на лечението с римонабант за втората година е била в диапазона на плацебо групата. Като цяло нежеланите лекарствени реакции са леки и преходни, а профилът на безопасност на римонабант е добър.

RIO липиди [2]

В проучването RIO-Lipids 1036 пациенти с наднормено тегло с дислипидемия и ИТМ между 27 и 40 kg/m² са получавали плацебо контролиран римонабант в доза 5 mg или 20 mg дневно. Пациентите, лекувани с 20 mg римонабант за 1 година, са загубили средно 8,6 kg, докато пациентите от групата на плацебо са постигнали средна загуба на тегло от само 2,3 kg. В групата с римонабант 75% от пациентите са загубили повече от 5% от телесното си тегло, в групата на плацебо само 28% са успели. В допълнение към телесното тегло и обиколката на талията, метаболитните параметри също бяха повлияни положително. Концентрацията на HDL холестерол се увеличава с 23% с 20 mg римонабант в сравнение с плацебо, стойностите на триглицеридите намаляват с относително 15%. Размерът на LDL частиците също беше повлиян благоприятно, делът на малките атерогенни LDL частици намаля значително.

Хормоналните параметри и основните рискови фактори за сърдечно-съдови заболявания бяха повлияни положително от приема на римонабант: концентрацията на адипонектин се повиши, концентрацията на лептин спадна и С-реактивният протеин, важен възпалителен маркер във връзка със сърдечно-съдовия рисков профил, също беше значително намален. В допълнение, чувствителността към инсулин е подобрена и са документирани значително по-ниски стойности на кръвната захар при теста за орален глюкозен толеранс.

Римонабант се понася добре. Само леки странични ефекти, които обикновено преминават бързо, се наблюдават по-често, това са гадене (12,7%) и световъртеж (10,4%). Сърдечно-съдови и централни нервни странични ефекти или депресивни настроения и състояния на тревожност не са наблюдавани.

RIO-Европа [9]

Многоцентровото, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване RIO-Europe включва 1507 пациенти с наднормено тегло с ИТМ по-голям от 30 kg/m2 или BMI по-голям от 27 kg/m2 с хиперлипопротеинемия или хипертония. Пациентите са получавали или 5 mg, или 20 mg дневно римонабант. След една година лечение, средно намаление на теглото от 4,8 kg в групата на плацебо и 8,6 kg в групата на римонабант (20 mg/ден) (p 10%) не може да бъде обяснено във връзка с лекарството.

От друга страна, по-често (между 1 и 10%) наблюдавани депресивни разстройства, промени в настроението с депресивни симптоми, тревожност, раздразнителност, нервност, нарушения на съня, случайните (0,1 до 1%) възникващи симптоми на паника и емоционални разстройства са свързани с централния ефект рядко възникващи халюцинации.

Други възможни нежелани реакции са загуба на памет, диария и повръщане, горещи вълни, сърбеж и прекомерно изпотяване, тендинит, мускулни крампи и астения. Проучванията за проверка на краткосрочната и дългосрочната памет по време на прием на римонабант не показват аномалии в продължение на две години при> 3000 пациенти. Въпреки че при римонабант се наблюдава леко повишаване на депресията или депресивните настроения, не може да се открие разлика в решаващите характеристики в сравнение с плацебо. Въз основа на резултатите от „Болничен рейтинг за тревожност и депресия“ (HAD резултат), който е записан в програмата RIO, не могат да бъдат определени съответни промени в сравнение с първоначалните стойности за тревожност и депресия. По-специално, темата за самоубийството беше разгледана много внимателно в програмата за проучване на RIO и нямаше доказателства за повишена самоубийство с употребата на римонабант.

Като цяло нежеланите лекарствени реакции бяха леки и преходни; Както беше посочено по-горе, процентът на отпадане в цялата програма за изследване на RIO е 15,7%, което не се различава от проучвания със сравними популации, а при дългосрочните проучвания процентът на отпадане при употребата на римонабант през втората година е в диапазона на плацебо групите.

Римонабант не предизвиква промени в параметрите на чернодробните ензими.

Взаимодействия

Поради метаболизма чрез системата на цитохром P450 се препоръчва повишено внимание, когато се използва едновременно с инхибитори на CYP3A като кетоконазол, итраконазол, ритонавир, телитромицин или кларитромицин.

Индикация, дозировка и приложение

В Европа римонабантът се използва в допълнение към диетата и упражненията за лечение на пациенти със затлъстяване с ИТМ над 30 kg/m² или с наднормено тегло (BMI над 27 kg/m²)
плюс рискови фактори като захарен диабет тип 2 и/или нарушения на метаболизма на липидите. Текущите противопоказания са изброени в таблица 6.

Кардиометаболитните рискови фактори трябва да бъдат разглеждани по сложен начин, за да се избегнат сърдечно-съдови заболявания. В допълнение към хипертонията, дислипидемия (повишен LDL, намалени нива на HDL холестерол, повишени стойности на триглицеридите), нарушен глюкозен толеранс, проявен захарен диабет тип 2 (повишени стойности на кръвната захар на гладно и след хранене и повишени стойности на HbA1c) и По-специално, увеличената обиколка на талията е релевантен маркер на сърдечно-съдовия рисков профил. В допълнение към промените в начина на живот с дългосрочни промени в диетата, намаляване на теглото и редовни упражнения, лекарствените мерки трябва да намалят сърдечно-съдовия рисков профил на тези пациенти.

Разходи за терапия

Както показва Таблица 7, консумацията на римонабант струва 3,59 евро/ден. Производителят е подал възражение срещу класифицирането като наркотик за начин на живот от Федералния смесен комитет (чака се решение).

Оценка и заключение

С римонабант за първи път се предлага вещество, което позволява дългосрочно цялостно лечение на кардиометаболитни рискови фактори и по този начин може да намали значително повишения риск от сърдечно-съдови заболявания при пациенти със затлъстяване, заедно с промяна в начина на живот. Употребата на римонабант е особено полезна при пациенти, които ще се възползват най-много от прекия ефект на активната съставка римонабант върху множество рискови фактори. Това са пациенти с увеличена обиколка на талията, захарен диабет тип 2 и/или нарушения на липидния метаболизъм.

Наличните преди това лекарства за отслабване позволяват поне временна загуба на тегло (напр. Сибутрамин или орлистат), но не са подходящи за пряко влияние или намаляване на сърдечно-съдовия рисков профил и факторите, отговорни за това. Ако римонабантът се понася добре, телесното тегло може да бъде значително намалено и значително подобрение на глюкозата, липидния метаболизъм и възпалителните фактори, отговорни за сърдечно-съдовите увреждания, може да бъде постигнато чрез директни ефекти на веществото, независимо от телесното тегло (50% директни ефекти на римонабант).

С първия селективен CB1 рецепторен антагонист римонабант има нова възможност за терапия при затлъстяване, захарен диабет тип 2 и/или нарушения на метаболизма на липидите, което, в комбинация с промяна в начина на живот и, ако е необходимо, допълнителни лекарства за основното заболяване, значително намаляване на значителния риск от сърдечно заболяване Заболяванията на кръвообращението са гарантирани при тази група пациенти.

литература

1. Cleland SJ, Sattar N. Римонабантът намалява ли теглото си при диабет тип 2? Lancet 2006; 368: 1632-4.

2. Deprés JP и сътр. Ефекти на римонабант върху метаболитни рискови фактори при пациенти с наднормено тегло с дислипидемия. N Engl J Med 2005; 353: 2121-34.

3. Di Marzo V, et al. Регулираните с лептин ендоканабиноиди участват в поддържането на приема на храна. Природа 2001; 410: 822-5.

4. Gelfand EV, Cannon CP. Римонабант: Канабиноиден рецептор тип 1 блокер за управление на множество кардиометаболитни рискови фактори. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 1919-26.

5. Iranmesh A, et al. Проучване за оценка на ефикасността на римонабант при пациенти, които не са лекувани с диабет. 9-ти Световен конгрес по диабет, Кейптаун, 5 декември 2006 г.

6. Pagotto U. Борба със затлъстяването и свързаните с него рискови фактори чрез антагонизиране на канабиноидни рецептори тип 1. Lancet 2005; 365: 1363-4.

7. Pi-Sunyer FX, et al. Ефект на римонабант, блокер на рецепторите на канабиноид-1, върху теглото и кардиометаболитните рискови фактори при пациенти с наднормено тегло или със затлъстяване. JAMA 2006; 295: 761-75.

8. Scheen AJ, Finer N, Hollander P, Jensen MD, Van Gaal LF, за RIO Diabetes Study Group. Ефикасност и поносимост на римонабант при пациенти с наднормено тегло или затлъстяване с диабет тип 2: рандомизирано контролирано проучване. Lancet 2006; 368: 1660-72.

9. Ван Гаал и сътр. Ефекти на канабиноидния 1-рецепторен блокер римонабант върху намаляването на теглото и сърдечно-съдови рискови фактори при пациенти с наднормено тегло: 1-годишен опит от проучването RIO-Europe. Lancet 2005; 365: 1389-97.

Главен лекар проф. Д-р Петра-Мария Шум-Дрегер, Städtisches Klinikum München GmbH, Klinikum Bogenhausen, 3-то медицинско отделение, Englschalkinger Straße 77, 81925 Мюнхен, имейл: [email protected]
Д-р Susanne Heinzl, редактор на лекарствена терапия, Birkenwaldstr. 44, 70191 Щутгарт, имейл: [email protected]

Фиг. 1. Канабиноидните рецептори CB1 и CB2 са G-протеин-свързани рецептори, които се активират от ендоканабиноидите анандамид и 2-арахидоноилглицерол

Фиг. 2. Роля на ендоканабиноидната система (ECS) при затлъстяване и злоупотреба с никотин

Фиг. 3. Римонабант (Acomplia®), ендоканабиноиден рецепторен блокер за лечение на високорискови пациенти със затлъстяване, захарен диабет тип 2 и/или нарушения на липидния метаболизъм

Раздел 1. Местоположения на действието и механизмите на CB1 рецепторния блокер