Проект за геном на рака (1): Херкулесова задача за онкология

Берклейн, Ингеборг

Международен консорциум си е поставил за цел да подреди напълно 500 генома на рак от 50 различни вида тумори. Германският център за изследване на рака „дешифрира“ данните за генома на детски мозъчни тумори.

Човешкият геном е дешифриран. Сега учени по целия свят са насочени към ракови геноми. Целта е систематично да се регистрира целият геном на 50-те най-често срещани или по-рано слабо лечими туморни типа. За тази научна херкулесова работа изследователите на рака се събраха през 2008 г., за да сформират „Международен консорциум за генома на рака“ (ICGC). Германски учени участват в мамутския проект от началото на тази година. Под ръководството на молекулярния генетик проф. Д-р мед. Петер Лихтер от Германския център за изследване на рака (DKFZ), детски мозъчни тумори като агресивен медулобластом и нискостепенен астроцитом са секвенирани в Хайделберг. "Декодирането на раковия геном ще бъде първата наистина важна основа за клиничното приложение на данните за генома в медицината", прогнозира Лихтер. Отделят се пет години за секвениране на всеки тип тумор. Технологията за секвениране - особено анализ на последователността с висока производителност - се развива бързо, така че в не толкова далечното бъдеще трябва да бъде възможно да се определи генетичният профил на всеки тумор на достъпни цени, казва Лихтер.

1000 генома се анализират за всеки туморен обект
Проектът за генома е наистина гигантски. Най-малко 500 ракови генома от 50 различни вида рак са напълно секвенирани. При всички пациенти с тумор се анализира и генетичният състав на 500 здрави проби, за да се изключат случайни генетични вариации в раковата тъкан. Това са 1000 генома на туморен обект. Това означава, че 50 000 генома - половината от които са геноми на рак - от 25 000 пациенти трябва да бъдат дешифрирани за това амбициозно начинание. Успоредно с това се записват обичайните клинични параметри. Целта е да се секвенират основно нелекувани първични тумори. В зависимост от вида на тумора обаче, това не винаги ще бъде устойчиво, казва Лихтер, например при тези, които се лекуват неоадювантно.

Освен това се изследват епигенетичните мутации. Според Лихтер това е от голямо значение, тъй като днес знаем, че много гени са причинени не само от точкови мутации, т.е.обмен на база в ДНК или малки загуби или печалби на парчета ДНК в гена, но и чрез включване и изключване от гени до епигенетични явления, като гени за супресор на тумори.

Огромният разход - който поглъща три четвърти от милиарда евро в целия свят - е оправдан от факта, че много повече мутации, отколкото се предполагаше, са отговорни за развитието на карцином. В миналото се предполагаше, че трябва да се мутират три до пет гена, преди да може да се развие силно злокачествен тумор, казва Лихтер. Според резултатите от секвенирането на ракови геноми от САЩ и Великобритания, включително рак на белия дроб и злокачествен меланом, настоящият порядък е доста различен. Лихтер: "Ние сме някъде между 20 и 130 така наречени мутации на водача на тумор."

Всеки пациент има свой индивидуален тумор
Освен това междуиндивидуалните варианти правят характеристиката на раковите гени по-трудна. Двама пациенти с рак с един и същ тип тумор не е задължително да имат идентични генетични промени в техните тумори. В крайна сметка това означава, че всеки пациент има свой индивидуален тумор. Така че имате нужда от достатъчно голям брой ракови геноми и контролни проби, за да получите качествено значими резултати, обяснява „администраторът на данни“ и заместник-ръководител на германската работна група, биоинформатикът проф. Д-р. Роланд Ейлс (Университет в Хайделберг).

Ще има огромни количества данни, които трябва да бъдат записани и съхранени: приблизително десет до 15 петабайта годишно ще бъдат генерирани в глобалния проект IGCG (един петабайт съответства на един милион гигабайта). За архивиране на данните от германския проект се създава един от най-големите единици за съхранение на данни за биологичните науки в BioQuant Center на Университета в Хайделберг (вижте следващата статия).

Как ще се възползват пациентите от глобалните изследователски усилия? С познаването на всички генетични промени, изследователите очакват важна нова информация на три нива. От една страна, те искат да намерят нови целеви молекули, които да поставят основите за нови насочени терапии. Разработването им и прилагането им на практика може да отнеме време, казва Лихтер. Но ако се идентифицират целеви молекули, които вече са известни от други тумори и за които вече има лекарство, нови терапевтични възможности могат да бъдат открити относително бързо и във всички органи.

Пример: В работната група на Lichter, Dr. мед. Стефан Пфистер и колеги откриха определен ген със съкращението BRAF в нискостепенен астроцитом, който често се активира чрез геномна промяна. Отдавна е известно, че този ген също играе роля при злокачествения меланом. Сорафениб е способен да инхибира самата генна активация или кинази от BRAF пътя. Този принцип вече се използва в клинични проучвания при рак на черната кожа. Въз основа на тази генетична информация от един тумор, тази терапия може да се използва успешно и за друг вид тумор. Според Лихтер съответните изследвания на мозъчния тумор на детето вече са на път.

• Второ, в края на мамутския проект трябва да е възможно да има молекулярни прогностични маркери за всеки отделен тип тумор, за да може да се вземе най-индивидуалното, адаптирано към риска терапевтично решение за всеки пациент.

• В крайна сметка се надяваме, че ще бъдат налични точни предсказващи маркери, за да се избегне прекомерна терапия или неефективно лечение - както често се случва при химиотерапията. Лихтер: „Например при неоадювантното лечение на някои карциноми в момента сме правилни в 70 до 80 процента от случаите при прогнозиране на отговора на терапия. Но не за всеки пети пациент с рак. Очакваме по-добри стратификации от молекулните следи. "

Според Лихтер, групите пациенти, които изглежда имат идентичен профил на туморите си, ще станат по-малки поради новите открития. Това със сигурност ще се превърне в проблем, когато човек мисли за клинични проучвания. Но това не означава, че трябва да изплетете своя собствена индивидуална терапия за всеки пациент. Всеобхватни принципи на терапия за определени групи пациенти ще продължат да съществуват.

Лихтер: „Не е необходимо да имаме собствена терапия на всеки 20, 50 или 100 мутации“. Може да е достатъчно, ако можете да действате срещу две или три промени и да комбинирате различни процедури. Това вече е демонстрирано чрез прилагани молекулярни терапии като антитялото трастузумаб при пациенти с рак на гърдата с усилване на онкопротеина Her 2. Всеки четвърти има усилване. Но само една трета от жените, които получават наркотици, се възползват. Останалите две трети не го правят. Така че трябва да търсите допълнителни промени, за да третирате още по-конкретно. „Само когато имаме пълна картина на биологията на тумора, можем да го лекуваме оптимално“.

Карта на рака без клинични референтни точки
„Много важна информация за множеството мутирали гени в различни тумори“ очаква проф. Д-р. мед. Петер Шлаг от Берлин, директор на Всеобхватния център за рак Charitй (CCCC), от проекта за генома. Но от гледна точка на клинициста, той би пожелал клиничните аспекти да бъдат разгледани по-внимателно. Кои туморни етапи са свързани с кои мутации? Кои сигнални процеси в тумора са резултат от това? Създайте карта на рака без клинични референтни точки за терапевтичния отговор или тенденцията на съответното отделно туморно заболяване да се повтаря.

Срамно е, казва Шлаг, че въз основа на такава изчерпателна карта човек не се опитва едновременно да използва мутациите в математически симулационен модел на получените клетъчни биологични процеси за планиране на лечението на отделните пациенти с тумор.
Ингеборг Бърдлейн