Профилактика и терапия на затлъстяването в обществената аптека

Превенция и терапия на затлъстяването в публичната аптека Дисертация за придобиване на академична степен на Dr. обратно нат. Факултет по естествени науки Институт за хранене, консумация и здраве, представен от Inga-Christiana Nolte (фармацевт) geb. на 02/11/1986 във Вертер (Вестфалия) Дата на подаване: 04/07/2015 Дата на устния изпит: 15.07.2015 г. 1-ви рецензент: проф. д-р Хелмут Хесекер 2-ри рецензент: проф. Д-р Д-р Клаус Рейнсбергер

Благодарности Преди всичко бих искал да благодаря на професор д-р. Хелмут Хесекер за голямата подкрепа по време на подготовката на тази работа. Особено бих искал да благодаря на колегите си от аптеката. Без вашия ангажимент проучването не би могло да се проведе. И разбира се много благодаря на моето семейство и особено на вас, Конрад: За много разбиране, конструктивни предложения и постоянна подкрепа.

Съдържание 1 Въведение и цели 1 1.1 Определяне на проблема. 1 1.2 Мотивация. 2 1.3 Процедура. 3 2 Предистория, невробиологични принципи и възможности за терапия 5 2.1 Наднормено тегло и затлъстяване в Германия. 5 2.1.1 Проучване на националното потребление. 5 2.1.2 Деца и младежи. 6 2.1.2.1 Регионално проучване (KOPS). 6 2.1.2.2 Национално проучване (KiGGS). 8 2.2 Мастна тъкан. 9 2.2.1 Диеренация на мастната тъкан. 9 2.2.2 Физиология и патология на бялата мастна тъкан. 9 2.2.3 Измерване на мастната тъкан. 11 2.3 Развитие на глад и ситост. 15 2.3.1 Включени мозъчни области и невротрансмитери. 15 2.3.1.1 Основни области в хипоталамуса. 15 2.3.1.2 Взаимодействие между хипоталамуса, мозъчния ствол и мезолимбичната система. 20 2.3.1.3 Опиоидната система. 23 2.3.1.4 Ендоканабиноидната система. 27 2.3.2 Влияние на пептидите от периферията. 29 2.3.2.1 Анорексигенни пептиди. 29 2.3.2.1.1 Семейство полипептиди. 29 2.3.2.1.2 GLP-1. 31 2.3.2.1.3 Холецистокинин. 34 2.3.2.1.4 Лептин. 35 2.3.2.1.5 Амилин. 36 I.

3.3 Документация и резултати от проучването. 84 3.3.1 Документиране и регистриране на проучването. 84 3.3.2 Представяне на пробата. 85 3.3.3 Резултати от проучването. 85 3.3.4 Отделни изчисления на ИТМ. 117 4 Дискусия 123 4.1 Статистика на продажбите, разпределение на пола и мотивация. 123 4.2 Състояние на здравето и самоуправлението. 127 4.3 Методи за отслабване. 130 4.4 Отзиви на клиентите. 140 4.5 Обобщение на структурата на клиентите. 141 4.6 Ограничения. 142 5 Заключение и препоръки за действие 145 6 Библиография 152 A Въпросник 171 B Търсене на продукти 178 III

3.8 Мисловна карта за формиране на категорията на различните спортове, посочени в други. 99 3.9 Спортни единици на участниците в проучването. 101 3.10 Карта на ума за създаване на категории от различни методи с най-голям успех при отслабване. 102 3.11 Карта на ума за създаване на категории от различни методи с най-малък успех при отслабване. 103 3,12 годишна възраст с първи мисли за телесното тегло. 105 3.13 Разпределение на теглото на участниците в изследването. 106 3.14 Желаното относително намаляване на теглото. 108 3.15 Развитие на телесното тегло. 109 3.16 Вид намаляване на теглото. 110 3.17 Причини за отслабване. 112 3.18 Мисловна карта за създаване на категории мотивация за идване в аптеката 114 3.19 Избор на аптека на участниците в изследването. 115 3.20 Удовлетвореност на клиентите със съвети по въпроса за затлъстяването. 116 4.1 Процентно разпределение на наднорменото тегло в Германия. 125 4.2 Мисловна карта на спорта и диетите, които са довели до най-голям/най-малък успех. 138 5.1 Блок-схема на насоките ABDA. 149 A.1 Въпросник. 176 A.2 Листовка с ваучер като благодарност за участието в проучването 177 V

Б.1 Общо търсене на продукти за отслабване през периода на емпиричното проучване. 179 VII

Списък на съкращенията ABDA ACE ADHS AEA 2-AG ATP BfArM BIA BMI CCK CHMP CRH CRP CT DAG DAG DAMGO DDG DEA DGE DGEM DPP-IV DVC DXA EC 50 Федерална асоциация на немските фармацевтични асоциации Лекарствени продукти и медицински изделия Анализ на биоелектричен импеданс Индекс на телесна маса Холецистокинин Комитет за лекарствени продукти за хуманна употреба Кортикотропин освобождаващ хормон С-реактивен протеин Компютърна томография Deutsche Adipositas Gesellschaft ev Диацилглицерин D-Ala2, Nme-Phe4, Glyol5-енкефалин Немско общество за диабет Администрация за прилагане на лекарства Немско дружество за хранене e.v. Германско дружество по хранителна медицина e.v. Дипептидил пептидаза IV Дорзален вагусен комплекс Двойна рентгенова абсорбциометрия Средна ефективна концентрация VIII

ECS EFSA EMA ENK FDA GABA GHS-R GLP-1 Ендоканабиноидна система Европейска агенция за безопасност на храните Европейска агенция по лекарствата Enkephalin Федерална администрация по лекарствата и храните Гама-аминомаслена киселина Растежен хормон секретагог-рецептор Глюкагон-подобен пептид-1 GLUT4 Глюкоза транспортер 4 GOAT GRLN-R 5-HT IL-6 INN грелин-О-ацилтрансфераза грелин рецептор 5-хидрокситриптамин интерлевкин-6 Международно непатентно наименование IRS-1 инсулинов рецепторен субстрат 1 KiGGs KOPS LDL LEPR MCH MCP-1 MCR MSH MW Ncl. nm проучване за здравето на децата и юношите в Германия Проучване за предотвратяване на затлъстяването в Кил Проучване на липопротеини с ниска плътност лептин рецептор меланин концентриращ хормон моноцит хемотактичен протеин-1 меланокортин рецептор меланоцит-стимулиращ хормон средна стойност ядро наномоларен IX

mrna MRT NF-κB NICE NMDA NPY/AgRP NVS OTC PAI-1 PET Messenger рибонуклеинова киселина магнитен резонанс Ядрен фактор kappa b Национален институт за здраве и грижи Excellene N-Methyl-D-Aspartate Neuropeptide Y/agouti-related peptide Проучване на националното потребление Инхибитор на плазминогенов активатор-1 Позитронно-емисионна томография POMC/CART Проопиомеланокортин/Кокаин-Амфетамин-Регулиран транскрипт PP PTA PYY PUFA QMS SD SGLT-2 TNF-α TRH VLDL WHO WHR CNS Панкреатичен полипептид във фармацевтичен фармацевтичен технически помощник ) Пептид YY Полиненаситена мастна киселина Система за управление на качеството Стандартно отклонение нискоантитно зависим от натрий глюкоза-ко-транспортер-2 Фактор на туморна некроза-алфа Тиротропин освобождаващ хормон Много ниска плътност липопротеин Съотношение талия-ханш Централна нервна система X

4 Например, по съвет на лекаря, те имат ли рецепта или се интересуват повече от продукти без рецепта? Доколко са доволни клиентите от съветите и продуктите? Накрая се представят и обсъждат резултатите, в които се извеждат препоръки за действие въз основа на анализа и се разглеждат примери за процедурата.

12 Фигура 2.1: Активиране на макрофаги в мастната тъкан А: Повишеното снабдяване с мастни киселини води до хипертрофия на адипоцитите, които отделят медиатори на възпалението. Освен всичко друго се освобождават и резистин и лептин. Секрецията на факторите привлича моноцити, които след това мигрират в тъканта (Ferris and Crowther 2011). Б: Моноцитите се дегенерират в макрофаги и на свой ред освобождават пратеници. TNF-α и IL-6 участват значително в инсулиновата резистентност. TNF-α индиректно активира транскрипционния фактор NF-κB с последствията, че се изразяват по-малко транспортери на глюкоза и IRS-1 (Finucane et al. 2012). C: Цитокини, като MCP-1, гарантират, че се набират допълнителни макрофаги; възпалението е по-изразено и хроничното възпаление може да бъде резултат (Chugh and Sharma 2012). (Собствено представителство)

17 Фигура 2.3: Хипоталамусен контрол на глада и засищането Опростената фигура показва контролната функция на Ncl. arcuatus с двете си противоположно действащи невронални популации над Ncl. paraventricularis в хипоталамуса. Невроните POMC/CART се включват чрез α-msh стимулация на MC рецепторите в Ncl. paraventricularis, при което се активират катаболните остикуларни пътища (Yu и M.-S. Kim 2012), докато чувството за ситост се намалява от невроните NPY/AgRP. Това се случва чрез активирането на Y1 и Y5 рецепторите от NPY и от обратния агонист AgRP, който медиира ефекта му чрез MC рецепторите. Резултатът е антагонизация на засищащия ефект (Blevins and Baskin 2010). (Собствено представителство)

19 Фигура 2.4: Влиянието на серотониновите агонисти и антагонисти Серотониновите агонисти и антагонисти влияят върху приема на храна по различни начини. 5-HT 2C рецепторните агонисти действат директно върху POMC/CART невроните и стимулират образуването на α-msh (Sohn and Williams 2012), докато 5-HT 1B рецепторните агонисти действат върху NPY/AgRP невроните, от една страна намалена концентрация на GABA (Xu et al. 2011) и по този начин до намалена инхибиторна активност, а от друга страна да намали скоростта на експресия (Lam et al. 2010) на обратния агонист, AgRP. Подобен резултат се получава чрез антагонизиране на 5-НТ6 рецептора. Рецепторът се фокусира върху интернейрони, които хиперполяризират съседните клетки чрез предавателя GABA. Този инхибиторен ефект не се проявява (Sargent and Henderson 2011) и индиректно, както преди, се предпочита метанокортиновата система. (Собствено представителство)

21 Фигура 2.5: Изхождания от хипоталамуса към мозъчния ствол и мезолимбичната система Хипоталамусът е от централно значение за регулирането на апетита и енергийната хомеостаза (Yu и M.-S. Kim 2012). Други области на мозъка обаче участват в развитието на глад и ситост. Тази фигура показва изпъкналите проекции на хипоталамуса, които се отнасят до мозъчния ствол и мезолимбичната област на мозъка. Както апетитните, така и засищащите сигнали се предават чрез различни предаватели. Докато α-msh и CRF са анорексигенни пептиди, енкефалинът (ENK), както и орексинът (OX) и MCH, особено от страничния хипоталамус (LH), осигуряват предаване на сигнал за повишаване на апетита. Основните адресати на Eerenzen са Ncl. tractus solitarii (NTS) в мозъчния ствол и Ncl. accumbens (Ncl. acc.), както и площта tegmentalis ventralis (ATV) на мезолимбичната система (Berridge et al. 2010). (Собствено представителство)

24 Фигура 2.6: Взаимната комуникация между хипоталамуса, мозъчния ствол и мезолимбичната система на Ncl. tractus solitarii (NTS) е в непосредствена близост до околокръгочленен орган, областта postrema (AP). Поради липсата на кръвно-мозъчна бариера там се осъществява мрежата между кръв, ендокрин и нервна система (Trepel 2004, стр. 250). Ядрото е в директен обмен с периферията, може да преобразува съответните сигнали и да ги изпраща към хипоталамуса или по-точно към Ncl, чрез предавателите норепинефрин (NE), NPY и глюкагоноподобен пептид-1 (GLP-1). paraventricularis, напред (Blevins and Baskin 2010). Eerent влакна от областта tegmentalis ventralis (ATV) към Ncl. accumbens (Ncl. съгл.), част от лимбичната система, се наричат мезолимбична допаминергична система (Shan and Yeo 2011). Тази система принадлежи към пътя за възнаграждение. Вентралната тегментална зона (ATV) също се изпраща към страничния хипоталамус (LH); тези влакна също съдържат допамин (DA). Проекции на Ncl. accumbens към LH съдържа допамин, ацетилхолин (ACh) и енкефалин (ENK). (Собствено представителство)

43 Фигура 2.7: Потенциал за освобождаване на амини от различни активни вещества Диаграмата показва средната ефективна концентрация на отделните активни вещества Синята лента с етикет NET означава неврони, които освобождават норепинефрин чрез специални транспортни протеини. По същия начин червените и зелените ленти представляват поведението на освобождаване на допамин и серотонин, съответно. Графичното представяне позволява по-бързо сравнение на потенциалите за освобождаване на амфетамините. Амфетаминът има особено ниски стойности на ЕС 50 за взаимодействието с норепинефрин и допаминови транспортери и висока стойност за взаимодействието със серотониновия транспортер. В резултат на това амфетаминът освобождава предавателите норепинефрин и допамин дори при ниски концентрации, докато ефектът върху нивата на серотонин е незначителен. (Собствена илюстрация, базирана на данни от Rothman and Baumann 2009: Потискащи апетита, сърдечни клапи и комбинирана фармакотерапия)

109 70 Развитие на телесното тегло през предходната година (n = 124) 66,1 60 50 40 Брой [%] 30 25,8 20 10 8,1 0 непроменено увеличено намалено Фигура 3.15: Процентно разпределение на развитието на телесното тегло през предходната година; n = 124. (Собствена презентация въз основа на данни от това проучване) Въпрос 12: Как се е развило телесното ви тегло през предходната година? остана непроменен се увеличи се намали 98% (124 души) отговориха на този въпрос. 66,1% от участниците в проучването съобщават за наддаване на тегло през предходната година, 25,8% застой и 8,1% загуба на телесно тегло. Чрез отговор може да се покаже развитие на телесното тегло и да се направят груби изводи за текущата ситуация. Фигура 3.15 показва, че една трета от хората не съобщават за наддаване или дори за загуба на тегло през предходната година. Въпрос 13: Каква цел за време сте си поставили, за да постигнете желаното тегло? (в месеци/години) 91 души (72,2%) са посочили цел във времето за постигане на желаното тегло. За да се даде възможност за сравнение на изявленията и в този случай, информацията

110 80 74,7 Вид загуба на тегло (n = 91) 70 60 50 Брой [%] 40 30 25,3 20 10 0 умерена загуба на тегло тежка загуба на тегло Фигура 3.16: Процентно разпределение на намеренията на участниците в проучването да получат телесно тегло в период, определен от тях да се намали; n = 91. (Собствено представяне въз основа на данни от това проучване) от въпрос 11, свързано с действителната загуба на тегло, във връзка с времевия интервал. Многобройните резултати бяха приписани на двете категории умерена загуба на тегло и тежка загуба на тегло (виж Фигура 3.16). Препоръки от Министерството на здравеопазването на САЩ, САЩ Министерство на здравеопазването и хуманната служба (Национален институт за сърцето, белите дробове и кръвта 2014 г.). След превръщането на килограмите в килограми има диапазони от малко под един килограм до 3,7 килограма на месец, което се разбира като здравословна загуба на тегло. Най-ниската изчислена скорост на загуба е 0,3 кг/месец, докато човек има намерение да губи 11 кг телесно тегло на месец. Като цяло мнозинството (74,7%) предпочита умерен темп на отслабване.

112 100 причини да отслабнете (n = 90) 90 88,9 80 70 60 Брой [%] 50 40 30 20 10 11,1 0 Здравен външен вид/по-добро чувство Фигура 3.17: Процентно разпределение на амбициите на клиентите за намаляване на телесното тегло според формирането на категорията; n = 90. (Собствена презентация въз основа на данни от това проучване)

115 45 Избор на аптека на анкетираните (n = 123) 40 40,7 35 31,7 30 27,6 25 Брой [%] 20 15 10 5 0 Основна аптека рядко друга аптека различна Фигура 3.19: Процентно разпределение на избора на аптека; n = 123. (Собствена презентация въз основа на данни от това проучване)

116 50 Удовлетвореност на клиентите (n = 113) 45 43,4 43,4 40 35 30 Брой [%] 25 20 15 10 7,1 5 1,8 4,4 0 много недоволни недоволни частично/частично доволни много доволни Фигура 3.20: Процент Разпределение на удовлетвореността на клиентите във връзка със съвети за затлъстяване; n = 113. (Собствена презентация въз основа на данни от това проучване)

118 Таблица 3.12: Абсолютна и относителна честота на заявките на клиентите във връзка с по-интензивни съвети; n = 82, включени са множество отговори. (Собствено представяне въз основа на данни от това проучване) Тема на съвета Честота Процент Валиден Процент Грижа за кожата 30 36,6 18,4 Наднормено тегло/Слабост 21 25,6 12,9 Козметика 15 18,3 9,2 Нарушения на съня 13 15,9 8 Фитнес продукти 12 14, 6 7.4 Здраве 10 12.2 6.1 Алергия 9 11 5.5 Нервност/безпокойство 8 9.8 4.9 Венозни заболявания 7 8.5 4.3 Природни лекарствени продукти 6 7.3 3.7 Защита от слънце 5 6.1 3, 1 Общо изтощение 4 4,9 2,5 Диететика 4 4,9 2,5 Сърдечно-съдови оплаквания 4 4,9 2,5 Стомашно-чревни оплаквания 4 4,9 2,5 Остеопороза 3 3,7 1,8 Други 8 9,8 4, 9 тоника 0 0 0 Минерални/витаминни препарати 0 0 0 Общо 100

120 Таблица 3.13: Кръстосана таблица с информация за диагнозата, поставена от лекаря, и за ИТМ; n = 124. Хи-квадрат на Пиърсън = 11,848; р = 0,003; Крамер - V = 0,309. (Собствено представяне въз основа на данни от това проучване) Диагноза 0 * 1 ** Общо категории ИТМ 1 33 5 38 2 31 17 48 3 19 19 38 Общо 83 41 124 * Не е получена диагноза ** Получена диагноза Таблица 3.14: Кръстосана таблица с информация за Прием на таблетки и ИТМ; n = 124. Хиър-квадрат на Пиърсън = 14,889; р = 0,001; Cramer-V = 0,347. (Собствено представяне въз основа на данни от това проучване) Прием на таблетки 0 * 1 ** Общо категории ИТМ 1 36 2 38 2 38 10 48 3 22 16 38 Общо 96 28 124 * няма редовен прием на таблетки или прием на други групи активни вещества ** редовен прием на таблетки

122 Таблица 3.16: Кръстосана таблица с информация за спортни дейности и ИТМ; n = 123. Хи-квадрат на Пиърсън = 3,468; р = 0,746; Крамер V = 0,119. (Собствена презентация въз основа на данни от това проучване) Упражнения и спорт [мин./Седмица] 0 149 150-199 200 Общо категории ИТМ 1 5 9 6 18 38 2 6 10 4 27 47 3 4 5 7 22 38 Общо 15 24 17 67 123