Захарен диабет тип 1: око на допълнителна терапия към инсулина

Жилка-Менхорн, Вера

Съпътстващата терапия с аналози на GLP-1 и инхибитори на SGLT-2 намалява риска от хипогликемия и подобрява контрола на кръвната захар, според настоящите проучвания. Това контрастира с риска от кетоацидоза в реалния свят, както беше обсъдено на конгреса на Американската диабетна асоциация.

Има много причини да се търсят нови възможности за лечение на захарен диабет тип 1. Един от тях е, че все повече хора в по-богатите страни са засегнати по причини, които все още не са изяснени. В същото време началото на болестта се измества към по-младите години. Това означава, че засегнатите са изложени на последствията от нарушен метаболизъм на глюкозата за по-дълъг период от време, които поради макро и микроангиопатия включват предимно сърдечно-съдови заболявания.

До каква степен това се отразява на продължителността на живота, шведски изследователи са изчислили въз основа на данни от „Nationella Diabetesregistre“ (1). Анализът включва 27 195 пациенти, чиято диагноза е поставена между 1998 и 2012 г., когато се използва засилена инсулинова терапия. Араз Равшани от Университета в Гьотеборг изчислява, че загубата на продължителност на живота за жени със захарен диабет тип 1 преди 10-годишна възраст е 17,7 години (14,5–20,4), а за мъжете на 14,2 години ( 12.1-18.2). При жените, които са се разболели едва на 26–30 години, загубата е „само“ 10,1 години (7,7–13,0), а при мъжете е 9,4 (7,6–11,3).

В същото време благоприятен ефект върху телесното тегло

Според редактори Марина Басина и Дейвид Маас от Станфордския университет (2) резултатите повдигат въпроса дали терапията за понижаване на кръвната захар трябва да бъде преразгледана при тези пациенти. Няма съмнение, че засилената инсулинова терапия ще намали усложненията и смъртността от диабет тип 1. Лечението също е свързано с повишен риск от хипогликемия и наддаване на тегло. Придружаващата терапия с лекарства като аналози на GLP-1, които стимулират остатъчното производство на инсулин, и инхибитори на SGLT-2, които насърчават екскрецията на кръвната захар през бъбреците, може да намали риска от хипогликемия или да подобри контрола на кръвната захар. И двете групи лекарства, разработени за лечение на диабет тип 2, също са имали благоприятен ефект върху телесното тегло, според редакцията. „Дали активните съставки са полезни и за диабетици от тип 1, трябва да се проучи в клинични проучвания“, казват редакторите.

Нови данни за придружаващата инсулин терапия с аналози на GLP-1 (като лираглутид) или инхибитори на SGLT (като дапаглифлозин и сотаглифлозин) бяха представени на конгреса на Американската диабетна асоциация (ADA), който се проведе в Орландо/Флорида през юни.

Лираглутид: Едногодишно проучване изследва ефектите на GLP-1 рецепторния агонист лираглутид върху няколко здравни параметри при 46 пациенти (средна възраст 47,6 години). В началото на проучването средната стойност на HbA1c е 7,82%, а индексът на телесна маса е 28,9 kg/m 2. 26 пациенти са инжектирани с 1,8 mg лираглутид на ден, 20 пациенти с плацебо. След 52 седмици HbA1c с непроменена доза инсулин в групата на лираглутид е 7,45% (p = 0,009). Допълнителната терапия не е довела до повече хипогликемия.

В допълнение, пациентите с лираглутид са значително отслабнали (от 83,6 до 80,5 kg; p = 0,01) и са имали по-ниски стойности на кръвното налягане (вместо 128 сега 122 mmHg систолно и вместо 79 сега 75 mmHg диастолно).

Проф. Пареш Дандона, ендокринолог от Държавния университет в Ню Йорк в Бъфало, коментира резултатите в Орландо, както следва (3): „Тъй като броят на пациентите с адекватен контрол на диабет тип 1 е нисък, наличието на допълнителна Лекарства като лираглутид допринасят значително за избягване на усложнения и подобряване качеството на живот на засегнатите. "

Дапаглифлозин: Резултатите от проучването DEPICT-2 също показват, че допълнителна терапия към инсулин за пациенти с диабет тип 1 с недостатъчно контролирана кръвна захар може да бъде опция - в този случай със селективния SGLT-2 -Инхибитор дапаглифлозин. DEPICT-2 е проучване от Фаза III, което се провежда на 137 места в Северна Америка, Южна Америка, Европа и Азия.

Това включва 813 пациенти (18–75 години, HbA1c 7,5–10,5%), които са получавали дневни перорални дози от 5 mg дапаглифлозин (271 пациенти), 10 mg дапаглифлозин (270 пациенти) в допълнение към обичайния си инсулин в продължение на 52 седмици. или плацебо (272 пациенти). Дизайнът на проучването предвижда, че дозата инсулин може да се коригира от лекуващите лекари. В Орландо беше представен анализ след 24 седмици (4).

Анализът на безопасността не разкрива повишен риск от хипогликемия

Съгласно това, HbA1c при пациенти, лекувани с дапаглифлозин, намалява съответно с 0,37% (5 mg) и 0,42% (10 mg) в сравнение с плацебо. Верумната терапия е свързана със загуба на тегло: –3,2% с 5 mg, –7% с 10 mg и –0,02% с плацебо. Пациентите, лекувани с дапаглифлозин, също са успели да намалят дозата си на инсулин (5 mg: -10,78%, 10 mg: -11,08%).

Според анализа на безопасността няма значително повишен риск от хипогликемия (5 mg: 6,3%, 10 mg: 8,5%; плацебо: 7,7%). Въпреки това, пациентите с дапаглифлозин са имали повишен риск от диабетна кетоацидоза (5 mg: 2,6%, 10 mg: 2,2%; плацебо: няма). А лекарството индуцира увеличаване на гениталните инфекции, тъй като те са известни под SGLT-2 инхибиторите и при диабет тип 2.

"Резултатите от нашето проучване добавят към все по-голям брой доказателства, че инхибиторите на SGLT2 имат потенциала да служат като обещаващи допълнителни терапии при пациенти, които не постигат постоянно своите целеви нива на кръвната захар", каза проф. Шантал Матийо, Университет в Льовен. Добавянето на дапаглифлозин към инсулиновия режим обаче трябва да се прецени спрямо повишения риск от кетоза: „Този малък, но реален риск може да бъде сведен до минимум чрез интензивно обучение на пациентите.“ Въпреки това не може да бъде определен дозозависим ефект за диабетна кетоацидоза, подчерта Матийо.

Сотаглифлозин: Първият двоен SGLT1 и SGLT2 инхибитор сотаглифлозин също е изследван като допълнителна терапия. Инхибирането на SGLT1 забавя и намалява абсорбцията на глюкоза в проксималното черво, инхибирането на SGLT2 води до загуба на глюкоза в урината. 793 възрастни с инсулинови помпи или многократна инжекционна терапия взеха участие в изследването в тандем 1 (5) (HbA1c 8,3%). След 6-седмична инсулинова оптимизация (средният HbA1c сега е 7,6%), пациентите са рандомизирани или на плацебо (n = 268), или на сотаглифлозин (n = 263 до 200 mg; n = 262 до 400 mg).

След 52 седмици HbA1c е намалял при пациенти, които са получавали сотаглифлозин в допълнение към оптимизираната инсулинова терапия (-0,25% за 200 mg и -0,31% за 400 mg; p: под 0,0001). В същото време дозата на инсулина може да бъде намалена (-1,45% с 200 mg и -8,63% с 400 mg; p: под 0,0001) и телесното тегло да намалее с 3,14 kg и 4,32 kg (p: под 0,001).

Седемнадесет участници на терапия със сотаглифозин (6.5% от всяка група) съобщават за хипогликемия в сравнение с 26 участници (9.7%) от групата на плацебо. Като цяло диабетните кетоацидози се появяват рядко, но по-често при сотаглифлозин, отколкото при плацебо (3,4% за 200 mg; 4,2% за 400 mg; 0,4% за плацебо).

Ръководителят на изследването проф. Джон Б. Бъсе, Университет на Северна Каролина, Чапъл Хил, беше оптимист, че повишеният риск от кетоацидоза „може да се управлява с обучение на пациентите и повишено наблюдение.“ В резултат на инхибирането на SGLT-1 в червата, при някои пациенти Диария със странични ефекти (8,4% за 200 mg; 10,3% за 400 mg; 6,7% за плацебо) и генитални инфекции (9,1% за 200 mg; 13% за 400 mg; 3,4% за плацебо) На.

Прекалено висок ли е рискът от диабетна кетоацидоза?

В дискусиите, които последваха, беше постигнато съгласие, че всяка допълнителна полза от допълнителни терапии за пациенти с диабет тип 1 трябва да се прецени спрямо рисковете и разходите, прилагани с тях. Например проф. Симеон И. Тейлър, Медицински факултет на Университета в Мериленд в Балтимор, не е убеден, че рискът от диабетна кетоацидоза може да бъде адекватно намален. „Тъй като диабетната кетоацидоза е потенциално животозастрашаващо събитие, виждам основен проблем с безопасността тук“, каза Тейлър в Орландо.

По негово мнение изследващите лекари имат достатъчно опит как да наблюдават пациенти с диабет тип 1, които се лекуват с инхибитори на SGLT-2. "Но може да се окаже, че рисковете са по-високи в реалния свят, например ако пациентите са по-слабо информирани за този страничен ефект и лекуващите лекари все още нямат опит с инхибиторите на SGLT-2."

За Тейлър намаленията на HbA1c между 0,25 и 0,39 процентни пункта не представляват „голямо подобрение за средния пациент" въпреки статистическата значимост. Следователно одобрението на SGLT инхибиторите за диабет тип 1 следователно не е разумно. В реалния свят обаче инхибиторите на SGLT (поне в САЩ) вече се предписват извън етикета.

GLP-1 рецепторните агонисти са много ефективни за намаляване на HbA1c и телесно тегло. Засега те трябва да се инжектират под кожата, но това може да се промени скоро, както се съобщава на Американския конгрес по диабет в Орландо. Първо проучване фаза 3 върху перорално наличния семаглутид в PIONEER 1 при около 700 пациенти с диабет тип 2 за период от 26 седмици постигна положителни резултати (6). Към пептида се добавя натриев каприлат за засилване на стомашно-чревната абсорбция. По този начин формулировката на семаглутид успя да постигне основната цел, „значително и превъзходно“ подобрение на HbA1c в сравнение с плацебо.

Insulin degludec е на път да се завърне в Германия

И трите тествани дози перорален семаглутид (3 mg, 7 mg или 14 mg веднъж дневно) значително понижават HbA1c, - с 1,5%, най-силно при дозата от 14 mg (плацебо: 0,1%). Загубата на тегло също е значителна с дозата от 14 mg и възлиза на 4,3 kg (1,6 kg за плацебо). Основните нежелани ефекти са стомашно-чревни ефекти като гадене, при най-високата доза семаглутид скоростта е била 16% спрямо 6% при плацебо.

Insilin degludec: Докато инсулин гларжин (Lantus ®) се предлага в търговската мрежа като дългосрочен инсулин в Германия, Degludec (Tresiba ®) е изтеглен от пазара през януари 2015 г., тъй като Федералният смесен комитет (G-BA) не вижда допълнителна полза от неговото използване. По това време около 40 000 пациенти с диабет в Германия са били на базален инсулин; може да се получи само от международни аптеки. Тази ситуация може да се промени:

Според производителя продажбата на инсулин деглудек в Германия ще бъде възобновена през тази година. Завръщането е благоприятно от по-скорошни данни от проучването на DEVOTE, където Degludec и Glargine са директно сравнени по отношение на тяхната сърдечно-съдова безопасност и появата на хипогликемия (7). Това включва 7637 пациенти с диабет тип 2 и висок сърдечно-съдов риск.

Честотата на основните сърдечно-съдови събития (инфаркт, инсулт или сърдечно-съдова смърт) обикновено е по-ниска в групата на Degludec (8,5%), отколкото в групата на glargine (9,3%). Съотношението на риска от 0,91 не е значимо при 95% доверителен интервал от 0,78 до 1,06. Резултатът от проучването потвърждава неинфериорност на инсулин деглудек.

В същото време проучването потвърждава предположението, че по-дългият полуживот на инсулин деглудек постига по-стабилни концентрации на инсулин и намалява степента на хипогликемия: При лечение с инсулин деглудек е имало 3,70 събития на 100 пациент-години в сравнение с 6,25 събития на 100 пациент-години в групата на гларжин. Това води до съотношение на скоростта от 0,60, което е статистически значимо с 95% доверителен интервал от 0,48 до 0,76. Въз основа на тези нови резултати Федералният смесен комитет (G-BA) призова за подновена оценка на ползите от. Д-р мед. Вера Зилка-Менхорн

Литература в Интернет:
www.aerzteblatt.de/lit4418
или чрез QR код.

Емпаглифлозин е друг кандидат

Активната съставка емпаглифлозин от групата на SGLT2 инхибиторите, която е одобрена за диабет тип 2 и установено сърдечно-съдово заболяване, може също да бъде опция за диабетици тип 1, както показва актуална публикация в проучвателната програма на EASE.

Той включва две многонационални, двойно-слепи проучвания фаза III за оценка на ефикасността и безопасността на емпаглифлозин при диабет тип 1. EASE-2 (n = 730) изследва дози от 10 и 25 mg спрямо плацебо като съпътстваща терапия към инсулин за период от 52 седмици. EASE-3 (n = 734) тества дози от 2,5 mg, 10 mg и 25 mg спрямо плацебо за период от 26 седмици. Първите данни бяха публикувани в началото на октомври ().

Като цяло, емпаглифлозин доведе до намаляване на HbA1c с 0,28% (2,5 mg), 0,54% (10 mg) и 0,53% (25 mg; всички p