Подсладители за отслабване

1 дипломна работа Подсладители за отслабване, подадена от Кристоф Шулц за придобиване на академична степен на доктор по медицина Dr. мед. (унив.) в Медицинския университет в Грац, проведено в Катедрата по фармакология под ръководството на Унив.-проф. i.r. Mag. Pharm. Д-р Фил. Eckhard BEUBLER и ao. Унив.-проф. Д-р мед. Йосиф ДОНЕРЕР Грац, 25 октомври 2019 г.

2 Заявление Декларирам на почетна основа, че съм написал настоящото произведение самостоятелно и без чужда помощ, че не съм използвал други източници, освен посочените и че съм идентифицирал източниците, взети от източниците като такива, както по отношение на местоположението, така и по отношение на съдържанието. Грац, am Christoph Schultz eh

3 Съдържание Списък на съкращенията. i Списък на фигурите. ii Списък на таблици. iii резюме. iv резюме. v 1 Въведение Затлъстяване Дефиниция Разпространение и рискове Патогенеза и клинична терапия Влияние на степента на обработка на храните върху приема на калории Чувството за вкус Анатомия, включително невроанатомия Обработка и адаптация на вкусовите рецептори Рецепторът за сладост Екстраорални рецептори за вкус Захар Насоки на СЗО Захар и затлъстяване Консумация на захар Подсладители Класификация: одобрение и безопасност Заместители на захар Класификация: одобрение и безопасност Основи на подсладителите Консумация на подсладители Канцерогенен риск Захарин натрий (E954) Свойства за откриване Фармакокинетика Безопасност Цикламат (E952) Свойства за откриване Фармакокинетика Безопасност Аспартам (E951) Свойства за откриване Фармакокинетика. 27

4 фенилкетонурия безопасност ацесулфам-К (E950) свойства за откриване фармакокинетика безопасност: аспартам ацесулфамова сол (E962) неохесперидин дихидрохалкон (E959) свойства за откриване фармакокинетика безопасност неотам (E961) свойства за откриване фармакокинетика безопасност фармакокинетика (E957at) откритие фармакокинетика E957at откритие фармакокинетика E957at откритие фармакокинетика E957 E955) Discovery Properties Pharmacokinetics Safety Steviol Glycosides (E960) Discovery Properties Pharmacokinetics Safety Advantam (E969) Discovery Properties Pharmacokinetics Методи за безопасност Резултати Влияние върху цефалната фаза Влияние върху стомашната и чревната фаза Влияние върху микробиома Влияние върху апетита Неврологични изследвания Епидемиологични изследвания Епидемиологични изследвания Рецензии и мета-анализи Дискусионна библиография. 67

5 Списък на съкращенията ADI AUC BMI EASO EFSA FDA fmrt GIP Допустима зона за дневен прием под кривата Индекс на телесна маса Европейска асоциация за изследване на затлъстяването Европейска агенция за безопасност на храните Функционално магнитно резонансно изображение Глюкозозависим инсулинотропен пептид GLP-1 Глюкагон-подобен пептид 1 HR HBD JECFA KI LCD NAFLD Neohesperidin-DC NOAEL NOEL ogtt ИЛИ PKU RCT SCF Коефициент на опасност хипокалорична балансирана диета Съвместна експертна комисия по хранителни добавки на FAO/WHO Интервал на доверие нискокалорична диета безалкохолна мастна чернодробна болест Неохесперидин-дихидрохалкон не се наблюдава неблагоприятен ефект ниво не наблюдаван ефект ниво орален тест за толерантност към глюкоза Коефициенти Съотношение Фенилкетонурия Рандомизирано контролирано проучване Научен комитет по храните SGLT1 Натрий/глюкоза котранспортер 1 T2D VLCD СЗО диабет тип 2 много нискокалорична диета Световна здравна организация i

6 Списък с фигури Потреблението на захар на глава от населението в Австрия от структурна формула на захарин (55). 22 Структурна формула на натриев цикламат (154). 25 Структурна формула на аспартама (155). 27 Ацесулфам-К - структурна формула (156). 30 аспартамова ацесулфамова сол - структурна формула (157). 32 Неохесперидин дихидрохалкон - структурна формула (158). 33 Структурна формула на Neotame (159). 35 Тауматин I 3D протеинова структура (160). 38 Сукралоза (161) (вляво) - захароза (162) (вдясно) - структурни формули. 39 Rebaudioside A (163) (вляво) - Stevioside (164) (вдясно) - структурни формули. 42 Advantam структурна формула (165). 44 ii

7 Списък на таблици Класификация на теглото според СЗО. 2 вкусови качества. 9 вкусови папили. 10 Преглед на търговските подсладители. 16 заместители на захарта в ЕС. 18 подсладители в ЕС. 20 iii

21 1.2.3 Рецепторът за сладост Сладките вещества са свързани с рецептора, свързан с G-протеин T1R2/T1R3, който е хетеродимер, състоящ се от субединиците T1R2 и T1R3. Xu et al. (22) успяха да покажат, че рецепторът има няколко места за свързване на лиганди. Подсладителите аспартам и неотам се свързват с N-терминалния домен на Венера за мухоловка на субединицата T1R2, а цикламатът се свързва със С-крайния трансмембранен домен на T1R3. (22) Поради техния висок афинитет към рецептора, подсладителите могат да постигнат своя ефект дори при ниски концентрации. (21) Екстраорални вкусови рецептори След откриването на вкусовия рецептор за сладки вещества T1R2/T1R3, той също е демонстриран в различни тъкани извън устната кухина. Те включват стомашно-чревния тракт, панкреаса, пикочния мехур, мозъка, костите и мастната тъкан. Функцията на рецептора в тези тъкани все още не е изяснена напълно. T1R2 и T1R3 се експресират в стомашно-чревния тракт от ентероендокринни клетки, които произвеждат инкретиновите хормони глюкагоноподобен пептид 1 (GLP-1) и глюкозозависимия инсулинотропен пептид (GIP). Те участват в регулирането на хомеостазата и ситостта на глюкозата. (5) 12

1.3.3 Консумация на захар В Австрия консумацията на захар се е увеличила почти четири пъти до около 40 кг между 50-те и средата на 90-те години (Фигура 1). (31) Фигура 1: Потреблението на захар на глава от населението в Австрия от 1950 г. Източник: Австрийски доклад за храненето 1998 г. (31) Според данните за баланса на предлагането на захар от Статистика Австрия, потреблението на захар на глава от населението в Австрия е намаляло от 37,1 кг на 33,3 кг от 2013 г. насам 2018 г. назад. (32) 15

39 1.5.7 Откритие на ацесулфам-К (E950) През 1967 г. Карл Клаус от Hoechst AG случайно открива съединение със сладък вкус от групата на оксатиазиноновите диоксиди, което се забелязва по отношение на вкуса при премахване на бели петна от дрехите с влажен пръст. През следващите години Клаус и неговият колега Йенсен развиват допълнителни представители на този клас вещества и ги анализират по отношение на тяхната пригодност като подсладители. Те идентифицираха най-подходящото вещество, което в крайна сметка беше пуснато на пазара под името Acesulfame-K. (36) (80) Свойства Acesulfame-K е приблизително 200 пъти по-сладък от захарозата и е един от най-успешните подсладители на пазара. Това се дължи на високата му стабилност и добрата му пригодност като компонент в синергична комбинация от подсладители. Сладостта се възприема като чиста и без забавяне. (36) Ацесулфам-К е калиевата сол на ацесулфама, химичното наименование е калий-6-метил-2,2-диоксид-1,2,3-оксатиазин-4-олат. (80) Фигура 5: Ацесулфам-К - структурна формула (156) 30

41 Фигура 6: Сол на аспартам-ацесулфам - структурна формула (157) Неохесперидин-дихидрохалкон (E959) Откритие Неохесперидин-дихидрохалкон (неохесперидин-DC) е открит случайно през 1963 г. от Хоровиц и Джентили по време на изследвания върху горчиви вещества в цитрусовите плодове. (Horowitz, 1964, Horowitz and Gentili, 1961, 1963, 1969, цитиран от Borrego (84)) Neohesperidin-DC е одобрен в ЕС от 1994 г. (67) Свойства Neohesperidin-DC има подслаждаща сила от 1000 до 1800, но се използва главно като подобрител на аромата поради своя послевкус. (36) В кората на цитрусовите плодове се откриват различни флавоноиди. (36) Това е група от естествено срещащи се вещества, които се срещат във всички висши растения: портокалите (Citrus sinensis) и грейпфрутите (Citrus paradisi) съдържат хесперидин и горчивото вещество нарингин. (36) Горчивите портокали (Citrus aurantium) съдържат неохесперидин. (36) Нарингинът, който е по-достъпен и по-евтин на пазара, може да бъде направен 32 с помощта на изованилин

42 неохесперидин може да бъде синтезиран. (36) За синтеза на гликозидния флавоноид неохесперидин-DC, неохесперидинът се хидрогенира при алкални условия. (Horowitz and Gentili, 1968, цитирано от Borrego (84)) Фигура 7: Неохесперидин дихидрохалкон - структурна формула (158) Фармакокинетика След консумация на неохесперидин-DC той се хидролизира до агликони от бактерии. Те се абсорбират частично и се конюгират с глюкуронова киселина или сулфат. Преди екскреция в жлъчката или урината са възможни хидроксилиране, дехидроксилиране и деалкилиране. Екскретираните метаболити могат да бъдат реабсорбирани в дванадесетопръстника или дебелото черво и по този начин да преминат през ентерохепаталния цикъл. Неохесперидин DC, който не е хидролизиран, се екскретира главно непокътнат с фекалиите. (85) Безопасност В кратък доклад от 1987 г. SCF определя разрешена дневна доза (ADI) от 5 mg на килограм телесно тегло за неохесперидин-DC. Тази стойност се основава на най-ниската стойност на NOEL, установена в анализираните токсикологични проучвания: 500 mg на килограм телесно тегло при плъхове. (86) 33

44 Фигура 8: Структурна формула на Neotame (159) Neotame има подслаждаща сила приблизително (36) и може да се използва самостоятелно или в комбинация с други подсладители в твърда или течна храна. (88) В сравнение с аспартама, неотамът е подходящ и за използване в печени изделия благодарение на по-високата си устойчивост на топлина; освен това нежеланите реакции с алдехидни групи аромати като ванилин или цинамалдехид са химически невъзможни. (36) Сладостта на неотама се описва като подобна на захароза и чиста. Няма послевкус, но сладостта избледнява само след кратко забавяне. (Nofre и Tinti, 1993, цитирано от Freydank (88)) Фармакокинетика Абсорбцията на неотам е бърза, но непълна. При проучвания върху животни върху плъхове и кучета с 14 С радиоактивно белязан неотам се абсорбират приблизително 30% от приложената доза. (Проучвания PCR1028, PCR1029, цитирано от EFSA (89) Подобни резултати са открити и при хора с тестове: Когато се прилага орална доза от около 0,25 mg на килограм телесно тегло и се измерва екскрецията на 14 C в урината, % от дозата е абсорбирана (Проучване PCR 1039, цитирано от EFSA (89)) 35

47 Фармакокинетика Тауматинът се метаболизира като всеки друг протеин. Няма метаболити, неизвестни на тялото. (36) В резултат нито EFSA, нито JECFA не са посочили ADI стойност за тауматин. (92) Безопасност След анализ на наличните проучвания за тауматин, СЗО JECFA не успя да намери никакви индикации за канцерогенност, тератогенност или алергенност в своя доклад от 1986 г. (94) В становището си от 2015 г. за удължаване на одобрението на тауматин EFSA потвърди валидността на оценките за безопасността на тауматина от JECFA (1986) и SCF (1985, 1989). Изчислено е, че въпреки по-високата прогнозна максимална експозиция до 1,10 mg тауматин на килограм телесно тегло при възрастни, фактор на безопасност от около 1300 все пак ще бъде взет под внимание. Това се изчислява от най-ниската стойност на NOAEL от 1400 mg на килограм телесно тегло, открита в проучване върху кучета. (92) 38