Структурен лекарствен дизайн на примера на целевите протеини HIV-1 протеаза, трансглутаминаза 2 и фактор XIII

Фондове
Описание
Оглавление
Комментарии
библиография
Цитирано от

Описание Итог:DOI:

В тази работа е описан структурно-базиран дизайн на активните съставки, използвайки примера на три различни целеви протеини: HIV-1 протеазата и човешките протеини трансглутаминаза 2 и фактор на кръвосъсирване XIII. Целта на работата беше да кристализира съответните протеини в комплекса с техните инхибитори и да определи триизмерната структура на комплексите чрез анализ на рентгенова структура. Получената информация за режима на свързване на инхибиторите трябва да се използва за проектиране на нови молекули и оптимизиране на свързващите свойства, например афинитета към протеина, за да допринесе за развитието на нови лекарства. Инхибиторите на HIV-1 протеазата са потенциални лекарства за терапия на заразени с HIV хора. Те могат да помогнат за удължаване на времето преди появата на болестта на имунната недостатъчност СПИН и за облекчаване на симптомите. Дори ако някои лекарства вече са на разположение за лечение, нарастващата устойчивост на вирусите и развитието на СПИН в световна пандемия изискват непрекъснато по-нататъшно развитие на терапията. Човешката трансглутаминаза 2 участва, наред с други неща, в патогенезата на целиакия, за чиято терапия понастоящем няма налични лекарства. Лекарството с инхибитор на трансглутаминаза 2 може да позволи на пациентите, които са засегнати от тази непоносимост към глутен, да разхлабят строгата си диета и по този начин да повишат значително качеството си на живот. Фактор XIII също принадлежи към семейството на трансглутами носове. Функцията му в коагулацията на кръвта го прави атакуваща точка за антикоагулативна терапия.Поради това инхибиторите на протеина са потенциални лекарствени вещества и нов вариант за профилактика и лечение на различни сърдечно-съдови заболявания, като тромбози и емболии. В раздел 2.3 от тази работа са представени кристални структури на комплекси от HIV-1 протеаза с различни инхибитори, които имат вторичен амин като основна структура. Първо, в раздел 2.3.1. показа как фундаментално различни режими на свързване с протеина могат да бъдат наблюдавани в поредица от структурно много подобни инхибитори, които са свързани с кристалната форма и пространствената група на кристала. Раздел 2.3.2 описва, че един и същ инхибитор може да се свърже с HIV-1 протеазата както С2-симетрично, така и асиметрично в кристали с различни космически групи. Връзката между режима на свързване на инхибитора, симетрията и пространствената група е обсъдена подробно там. Раздели 2.3.3 и 2.3.4 описват как молекулите с фулерен и пиперидинов скелет могат да бъдат характеризирани като нови инхибитори на HIV-1 протеазата посредством ензимно-кинетични измервания. Не може да се получи структурна информация за режима на свързване на тези инхибитори. Режимът на свързване на поредица от триръки несиметрични производни на пиролидин може да бъде определен чрез съвместна кристализация и анализ на рентгенова структура, както е показано в раздел 2.3.5. По-нататъшно развитие на инхибиторите на основата на амин са бицикличните пиролидинови производни, чиито свързващи свойства са представени в раздел 2.3.6. Кристалните структури на комплекси с тези инхибитори също предоставиха основата за дизайн, базиран на фрагменти, който е описан в раздел 2.3.7. Както е описано в раздел 3.3, трансглутаминазата 2 кристализира в комплекс с инхибитори на ковалентно свързване в отворената конформация на протеина. Установено е, че кристализацията на тези комплекси е силно зависима от използвания инхибитор. Най-накрая обаче беше възможно да се определят кристалните структури на три различни комплекса. Изясняването на структурата предостави ценна информация за режима на свързване на инхибиторите, който може да бъде използван от партньора за сътрудничество в този проект, ZEDIRA GmbH, като основа за проектирането на допълнителни молекули по пътя към подходящо лекарство. Сравним с работата с трансглутаминаза 2, фактор XIIIa също трябваше да кристализира в комплекс с ковалентно свързващ инхибитор и тогава за първи път трябваше да се определи триизмерната структура на протеина в отворена конформация. Както е описано в раздел 4.3, протеинът първоначално успешно кристализира в затворената конформация. Тогава многобройни комплекси на фактор XIIIa с ковалентно свързани инхибитори бяха използвани при обширни скрининги, за да се намерят условия за кристализация на инхибирания протеин. В края на тази работа първите кристали на комплекс могат да бъдат получени и тествани за тяхната дифракция, така че е направена голяма стъпка по пътя към кристалната структура.

https://doi.org/10.17192/z2012.0024

Подобни документи

UB | Университетская библиотека