Midostaurin при напреднала системна мастоцитоза

Д-р Петра Юнгмайр, Еслинген

С мидостаурин от септември 2017 г. се предлага нова опция за терапия за пациенти с напреднала системна мастоцитоза. В проучването за одобрение, midostaurin като монотерапия е довел до честота на отговор от около 60% и регресия на стресовите симптоми при повечето пациенти. На пресконференция, организирана от Novartis по повод годишната среща на германското, австрийското и швейцарското дружество за хематология и медицинска онкология (DGHO) през 2018 г., бяха представени характеристиките на заболяването и резултатите от проучването.

Системната мастоцитоза (SM) включва група редки хематологични заболявания, които се основават на неконтролираното разпространение и натрупване на мастоцити. Те се установяват в кожата, в стомашно-чревния тракт, в далака, лимфните възли и костния мозък и причиняват различни симптоми. Диагнозата на СМ е трудна; основен критерий е мултифокалната, плътна инфилтрация на мастоцити. Неконтролираната пролиферация на мастоцити често се основава на активираща мутация в гена c-KIT, с така наречената мутация D816V в около 90% от всички случаи. Могат да възникнат и други мутации.

При SM се прави разлика между прогностично благоприятна индолентна форма и напреднали стадии, които често водят до смърт на засегнатия пациент в рамките на месеци до години. Напредналият SM (напреднал SM, advSM) включва агресивна системна мастоцитоза (ASM), мастоцитна левкемия (MCL) и системна мастоцитоза с асоциирана хематологична неоплазия (SM-AHN). При пациенти с advSM, неконтролираното разпространение на мастоцитите може да доведе до увреждане на органи, костни фрактури, анемия и загуба на тегло. Засегнатите страдат от сърбеж, който се причинява, наред с други неща, от освободените медиатори като хистамин, протеогликани и левкотриени.

Ненапредналият SM се третира системно ориентиран. За тази цел се използват антихистамини, стабилизатори на мастоцитите, левкотриенови антагонисти, глюкокортикоиди и интерферон алфа. Напредналият SM се третира антипролиферативно. Иматиниб (за чувствителни KIT мутации), кладрибин (извън етикета), интерферон алфа (извън етикета), хидроксикарбамид (за порция AHN), азацитидин (за порция AHN) и от септември 2017 г. мидостаурин (Rydapt ®). Освен това, алогенна трансплантация на стволови клетки може да се извърши при подходящи пациенти след постигане на възможно най-добрата ремисия.

Мултикиназен инхибитор midostaurin

Midostaurin (кутия) е одобрен за лечение на новодиагностицирана остра миелоидна левкемия с мутация FLT3 и за монотерапия на възрастни пациенти с агресивна системна мастоцитоза, системна мастоцитоза с асоциирана хематологична неоплазия или левкемия на мастоцитите.

Механизъм на действие midostaurin

Проучването CPKC412D2201

В проспективното, многоцентрово, еднораменно проучване фаза II CPKC412D2201 са изследвани 116 пациенти с напреднала системна мастоцитоза. В рамките на колективно изследваните 89 пациенти показват измеримо увреждане на органи и са включени в първичната популация на ефикасност. От тези пациенти със средна възраст 64 години 16 са имали агресивна системна мастоцитоза, 57 са имали системна мастоцитоза с асоциирана хематологична неоплазия и 16 са имали левкемия на мастоцитите.

Всички участници са получавали midostaurin перорално в дози от 100 mg два пъти дневно до прогресиране на заболяването или непоносима токсичност.
Първичната крайна точка беше общата честота на отговор (ORR; основен или частичен отговор).
Вторичните крайни точки включват оцеляване без прогресия и цялостно оцеляване, наред с други.

Резултати

Общият процент на отговор е 60% (95% доверителен интервал [CI] 49–70); с пълно или частично подобрение на увреждането на органите, свързано с болестта. 45% от пациентите са имали сериозен отговор. Оценка според подтипа на заболяването, състоянието на мутация на KIT или предишни терапии показва сходни нива на отговор. Средната обща преживяемост е 28,7 месеца, а преживяемостта без прогресия е 14,1 месеца. При пациенти с левкемия на мастоцитите средната обща преживяемост е 9,4 месеца. При 78% от пациентите терапията с мидоставрин води както до намаляване на плътността на мастоцитите в костния мозък, така и до намаляване на серумната триптаза; и двете бяха свързани с подобрение в хода на заболяването.

Най-честите нежелани събития са гадене (79%), повръщане (66%) и диария (54%). Хематологични странични ефекти от степен 3 и 4 са съобщени при 24% от пациентите с неутропения, анемия при 41% и тромбоцитопения при 29%. Поради високата честота на гадене и повръщане, поддържащата антиеметична терапия е от съществено значение.

източник

Д-р Йенс Пансе, Аахен, пресконференция „Една година Rydapt® (Midostaurin) - практически опит с новодиагностицирани FLT3-положителни AML и advSM“, Виена, 29 септември 2018 г., домакин на Novartis Oncology.

литература

1. Rydapt ® информация за специалист; Към април 2018г.

2. Gotlib J, et al. Ефикасност и безопасност на мидоставрин при напреднала системна мастоцитоза. N Engl J Med 2016; 374: 2530-41.

3. Pardanani A, et al. Системна мастоцитоза при възрастни: 2015 актуализация на диагнозата, стратификацията на риска и управлението. Am J Hematol 2015; 90: 250-62.