ИЗСЛЕДВАНЕ ЗА ОПТИМИЗАЦИЯ НА ТЕРАПИЯТА ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ДЕЦА И АДЕЛЕСЦЕНТИ С НЕФРОБЛАСТОМ

МЕЖДУНАРОДНО ОБЩЕСТВО ЗА ПЕДИАТРИЧНА ОНКОЛОГИЯ ОБЩЕСТВО ЗА ПЕДИАТРИЧНА ОНКОЛОГИЯ И ХЕМАТОЛОГИЯ ИЗСЛЕДВАНЕ ОПТИМИЗАЦИЯ НА ТЕРАПИЯТА ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ДЕЦА И ЮНОШИ С НЕФРОБЛАСТОМ http://www.nephroblastom.de.vu

Страница 6/249 SIOP 2001/GPOH исторически план 1.3 ОБЕДИНЕНОТО КРАЛСТВО WILMS TUMOR проучвания UKW1 В това проучване от 1980 до 1986 г. 384 пациенти (

Исторически преглед SIOP 2001/GPOH Страница 7/249 Етап III последователен VA + ADR x 1 година, RT 82% 4 години EFS, 84% OS (n = 122) Етап IV интензивен AVA x 1 година 70% 4 години EFS, 75% OS (n = 60) облъчване на белия дроб за всички пациенти Резюме: Прогнозата за етап I остава отлична дори само с 10 следоперативни дози VCR. В етап II терапията с два агента (VCR, Act-D) е достатъчна и може да се откаже от локалното облъчване. В етап IV е постигнато подобрение в прогнозата. Това обаче все още е по-лошо, отколкото при проучванията на NWTS. Причината за белодробното облъчване (37/60), което не е проведено при всички пациенти, трябва да бъде обсъдена (11).

Дизайн на проучването SIOP 2001/GPOH Страница 17/249 Препоръчва се попечителите да подпишат протокол за съдържанието на информационната дискусия, върху който също трябва да се подпише свидетел (Приложение 8, страница lxxiv). Точките, споменати във формуляра, са само ориентировъчни и не заменят подробна дискусия. Лекуващият лекар отговаря за информацията за пациента, както и за терапията. Съответният терапевт трябва да предостави отделна информация за вида и рисковете от операцията и лъчетерапията. Трябва да се получи отделно съгласие за рандомизиране на следоперативната терапия. Писменото съгласие на пациента или законния настойник за предаване на данните в учебния център в Хомбург и Амстердам или в детския регистър на рака в Майнц и детския туморен регистър в Кил, както и в лаборатории с допълнителни научни изследвания, по-специално за молекулярно-генетични анализи, е от съществено значение.

Страница 24/249 SIOP 2001/GPOH Терапевтични планове за локализирани етапи 5 ТЕРАПИЧНИ ПРОТОКОЛИ ЗА ЛОКАЛИЗИРАНИ ЕТАПИ Общ преглед на постоперативната стратегия за лечение на пациенти с протокол, като се вземат предвид хистологията (постхимиотерапевтична), локалната туморна фаза и обемът на постхимиотерапевтичния тумор TUMOR VOLUME III STAGE III STAGE I KEY ДОПЪЛНИТЕЛНА ТЕРАПИЯ AV-2 AV-2 ЕПИТЕЛ СТРОМАРЕЙХ ДРУГИ МЕЖДУНАРОДНИ МАЛИГНИТНОСТ ВСИЧКИ Окончателна диагноза Максималният интервал на базата на протокола между последната предоперативна химиотерапия и първата следоперативна химиотерапия не трябва да надвишава 21 дни!

Страница 86/249 SIOP 2001/GPOH Pathologie REVIDIERTE S.I.O.P. (Стокхолм) Работна класификация на бъбречните тумори в детска и юношеска възраст (2001) 10.2.1 А. Тумори след предоперативна химиотерапия I II III НИСКИ РИСК - Група (ниско злокачествено заболяване) - Мезобластичен нефром - Кистозен, частично диференциран нефробластом - Напълно некротичен нефробластом МЕЖДУМЕРЕН РИСК - Група (стандартен рисков тип) - Нефробластомен епителен тип - Нефробластома силен ток - Нефробластом смесен тип - Нефробластом регресивен тип - Нефробластом с фокална анаплазия ВИСОКИ РИСК - Група (висока злокачественост) - Нефробластома бластемичен тип - Нефробластом дифузна анаплазия диффузна анаплазия Рабдоиден тумор на бъбреците (MRTK) 10.2.2 Б. Резецирани предимно тумори I НИСКО РИСК - група (ниско злокачествено заболяване) - Мезобластичен нефром - Кистозен, частично диференциран нефробластом II МЕЖДУНАРОДЕН РИСК - група (стандартен рисков тип) - Нефробластомен епителен тип - Нефробластомен епителиален тип взривен тип - Нефробластом смесен тип - Нефробластом регресивен тип - Нефробластом с фокална анаплазия III ВИСОКИ РИСК - Група (високо злокачествено заболяване) - Нефробластом с дифузна анаплазия - Ясноклетъчен сарком на бъбрека (CCSK) - Рабдоиден тумор на бъбрека (MRTK)

Page 102/249 SIOP 2001/GPOH Патология на лимфните възли значително влошава прогнозата на пациента, аналогично на метастазите в жизненоважни лимфни възли. Етап IV хематогенни метастази (бели дробове, черен дроб, кости, мозък и т.н.) или метастази в лимфните възли извън коремно-тазовата област (винаги трябва да се уточнява локален туморен стадий на образеца за нефректомия). Етап V Двустранни тумори по време на диагнозата (локален туморен етап винаги трябва да се дава за всеки тумор). Ако стадият на тумора не може да се даде със сигурност, образецът трябва да бъде изпратен възможно най-бързо до един от референтните патолози за допълнителна оценка.

Патология SIOP 2001/GPOH Страница 103/249 ПОСТХЕМОТЕРАПИЯ ПОДГОТОВКИ НА ТУМОРНА НУМЕРА НА WILM Дифузна анаплазия Анаплазия? Количествено определяне на регресията Фиг. 10.2 Без или фокална анаплазия Регресия Подтипиране според туморните компоненти Регресия 66% - 99% регресия 100% WT - регресивен тип (междинно злокачествено заболяване) WT - напълно некротичен (ниско злокачествено заболяване) WT смесен тип (междинно злокачествено заболяване) WT епителен тип (междинен Злокачественост) WT бластемичен тип (силно злокачествено заболяване) WT силно текущ тип (междинно злокачествено заболяване) WT дифузна анаплазия (силно злокачествено заболяване) WT фокална анаплазия (междинно злокачествено заболяване)

Страница 132/249 SIOP 2001/GPOH Библиография 137 137. Newell DR, Pearson AD, Balmanno K, Price L, Wyllie RA, Keir M, Calvert AH, Lewis IJ, Pinkerton CR, Stevens MC: Фармакокинетика на карбоплатина при деца: развитието на педиатрична формула за дозиране. Обединеното кралство Детска група за изследване на рака. J Clin Oncol 11: 2314-2323, 1993 138 138. Nürnberger W, Holthausen S, Michelmann I, Jürgens H, Burdach S, Göbel U: Генерирането на продукта за активиране на комплемента C5a предхожда синдром на капилярно изтичане, предизвикан от Interleukin-2. J Immunother 19: 45-49, 1996 139 139. Bönig HB, Hannen M, Lex Ch, Wölfel S, Banning U, Nürnberger W, Körholz D, Göbel U: Адитивни ефекти на инфекцията и неутропенията върху индукцията на гранулоцитопоетична активност in vivo . Рак 86: 340-348, 1999

Приложение 1: Двустранни тумори SIOP 2001/GPOH Страница iii/249 15.2.5 Схематичен курс на лечение на двустранни нефробластоми Диагностика на двустранен тумор на Вилмс чрез образна диагностика (доплер сонография и CT или MRT) VA V VA V Първа оценка на седмица 5 (сонография) Намаляване на обема на тумора VA V VA V Стабилна или прогресираща болест VA-DOX V VA-DOX V Втора оценка на 9-та седмица (сонография или CT/MRT) Намаляване в стабилната и бъбречно-консервираща хирургия Стабилна и бъбречно-консервираща хирургия Обемът на тумора не е възможен Химиотерапия Интензификация на операцията по химиотерапия ( Започнете с по-малко ангажирания бъбрек и продължете с контралатералния бъбрек) Трета оценка (CT/MRT) Химиотерапия Според най-високия етап и ако е възможна стабилна и запазваща бъбреците операция: Операция на хистологията Ако обемът на тумора продължава да намалява: химиотерапия ОП не е възможно: като дискусия от 300 mg/m² йон с директора на изследванията

Приложение 1: Двустранни тумори SIOP 2001/GPOH Страница v/249 15.5 Двустранна нефректомия и трансплантация на бъбреци Двустранната нефректомия е рядко показана. То е ограничено до пациенти, при които всички консервативни мерки са се провалили, или при синдром на Денис-Драш, когато туморът или кръвното налягане правят двустранната нефректомия неизбежна. Може да се обмисли бъбречна трансплантация след 2 години преживяване без рецидив.

Приложение 2: Първична операция SIOP 2001/GPOH Страница vii/249 16.3 Следоперативна химиотерапия за пациенти с ниско и средно злокачествено заболяване и първична туморна хирургия: 16.3.1 Пациенти с етап I, II, III Режим 1 (интензивен VCR): етап I, междинен злокачествен тумор (Изключение: фокална анаплазия) Винкристин 1,5 mg/m 2 (максимална доза 2 mg) седмично в продължение на 10 седмици (общо 10 дози). Първата доза се прилага веднага след като чревната перисталтика настъпи след операцията. Забележка: Кърмачетата и малките деца с телесно тегло 500/µl лъжат. ICE CCE CARBO 200 mg/m²/1h Етопозид 100 mg/m²/1h Ifosfamide 3 g/m²/3 h G-CSF 5 µg/m² s.c. Дни 1 2 3 4 5 6 15 21 Карбо 200 mg/m²/1h Етопозид 100 mg/m²/1h Cyclophos. 1 g/m²/3 h G-CSF 5 µg/m² s.c. Дни 1 2 3 4 5 6 15 21 Даването на CCE или ICE зависи от това кое от двете лекарства е получил пациентът при първоначалното лечение. Пациентите в проучването SIOP 93-01/GPOH и ифосфамид са получавали циклофосфамид, всички останали пациенти са получавали ифосфамид. Броят на пациентите е твърде малък за рандомизирано изследване на този въпрос. Според международния опит (SIOP,

Страница xx/249 SIOP 2001/GPOH Приложение 4: Терапия на рецидив 18.5 Терапия на рецидив при пациенти със стандартен риск Самотни метастази Множество метастази Операбилна Неоперативна 6 седмична предоперативна химиотерапия. Отговор Неотговор или напредък Операция CR NON-CR Начален етап I Етап II Предварителна обработка без DOX с DOX Предварителна обработка без DOX с DOX prim. OP AVD CCED CCEV CCED CCEV Оценка след 8 седмици на реакция Неотговаряне или Прогрес на операцията ICE. CR Non-CR CCED/CCEV ICE. стоп Без лъчетерапия на места за рецидив 15 Gy +/- усилване следоперативно

Приложение 4: Терапия на рецидиви SIOP 93-01/GPOH Страница xxi/249 18.6 Рандомизирана терапия на рецидив при пациенти с висок риск Стратификация Циклофосфамид или ифосфамид CCE x2 CCE x2 Високорисков рецидив на тумор на Wilm, SD * Забележка критерии за включване S 1-ва оценка или 2-ра оценка PR/CR PR ** или CR ICE x2 ICE x2 Рандомизация Всяка значима OP, (локална или метастази) Събиране на стволови клетки Висока доза + ASCT G-CSF в стационарно състояние CEM CR или VG-PR R конвенционална химиотерапия CCE x 3 или ICE x 3 Всякаква допълнителна значима и възможна резекция на тумор и/или е показана лъчева терапия * Прогресивно заболяване при 1-ва или 2-ра оценка или ** SD при 2-ра оценка трябва да бъде премахната от проучването # Фаза 2 или 1 е посочена. Моля, обърнете внимание: Изготвен е отделен протокол за пациенти с рецидив. Това приложение е само за ориентир. Възможно е да има отклонения от това резюме в окончателния протокол за повторение. Във всеки случай протоколът за рецидив е авторитетен. Той ще бъде изпратен до участващите клиники при поискване веднага щом бъде завършен.

Страница xxiv/249 SIOP 2001/GPOH Приложение 6: Документация 20 ПРИЛОЖЕНИЕ 6: ПРЕГЛЕД НА ДОКУМЕНТАЦИЯТА Регистрационни формуляри F1 F2 a, b F3 a, b F3 a_k F4 F5 F6 F7 Първо проучване Предоперативна химиотерапия и токсичност Хирургични листове Оперативни усложнения Патологичен лист Токсикация Рандотерапия Постоперативна лъчетерапия Постоперативна лъчетерапия F7b F7c F7d F7c4 F7d4 F7e F7f F7g F7h Терапия AV-1 рандомизация пациенти AVD и AV-2 VP16/CARBO/CYCLO/DOX AVD, етап IV VP16/CARBO/CYCLO/DOX, стад. IV режим 1, режим на първична хирургия 2, режим на първична хирургия 3, режим на първична хирургия 4, първична хирургия F8 a, b F9 Кардиотоксичност, сериозни нежелани събития Оценка на състоянието (проследяване)

F2a - 2/2 Сериозна токсичност или странични ефекти: Да (моля, попълнете формуляр F8b!) Оклузивно заболяване на чернодробните вени (VOD): Да (моля, попълнете формуляр F8b!) Само в случай на откриване на възли на белите дробове в компютърната томография с нормални нативни рентгенови находки на гръдния кош: Находки След 4 седмици предоперативна химиотерапия: Бели дробове (естествена рентгенова снимка) Белодробен (CT) Напредък непроменен> 50% регресия Пълна ремисия (моля, посочете номер и местоположение) При диагностициране След предоперативна химиотерапия дясно ляво и двете страни вдясно вляво и от двете страни Номер: Номер: Моля, нарисувайте метастази RLRL Моля метастази Съставяне на статуса след предоперативна химиотерапия и операция: констатации, които вече не се откриват след химиотерапия (CR) Констатации, премахнати напълно хирургично (моля, попълнете формуляр F3b) Констатации, непълно хирургично отстранени (моля, попълнете формуляр F3b) или множество неоперабилни метастази Обобщена диагноза на промените в гръдната CT: метастази Инфекциозен Той rd Scar В противен случай: Коментари: Печат: Дата: Подпис: Версия 1.0/декември 2001 г.

Изпращайте бели и жълти страници директно на ръководството на изследването - зелени страници за досието на пациента! F2b - 1/2 НЕФРОБЛАСТОМ - ИЗСЛЕДВАНЕ ЗА ОПТИМИЗАЦИЯ НА ТЕРАПИЯТА SIOP 2001/GPOH ПРЕОПЕРАТИВНА ХИМОТЕРАПИЯ - ЕТАП IV Ръководител на проучването: проф. Д-р. Н. Граф, Университетска клиника за детска и юношеска медицина, 66421 Хомбург/Саар Тел: 06841 16-28047, 28397, -28000 Факс: 06841 16-28302 Имейл: [email protected] в сътрудничество с Германския регистър за рака в детството IMBEI, 55101 Майнц Тел.: 06131/17-3227 Факс: 06131/17-4462 Име/регистрационен номер Пат. Клиничен идентификационен номер на IMBEI I номер в проучването PID Дата на раждане ACT 45 µg/kg VCR 1,5 mg/m 2 DOX 50 mg/m 2 седмици 1 2 3 4 5 6 ОПЕРАЦИЯ Тегло:, kg Височина: cm телесна повърхност:, m² Седмица 1 Седмица 2 Седмица 3 Седмица 4 Седмица 5 Седмица 6 Тегло [kg] ACT [µg] Прилагана доза VCR [mg] DOX [mg] Намаляване на дозата Да: Да: Да: Да: Да: Да: Причина? Токсичност иначе токсичност иначе токсичност иначе токсичност иначе токсичност иначе токсичност иначе тежка токсичност или странични ефекти: да (моля, попълнете лист F8b!) Чернодробна венозна оклузивна болест (VOD): да (моля, попълнете лист F8b!) За документация за кардиотоксичност винаги използвайте лист F8a Версия 1.0/Декември 2001г

F3a - 2/4 Оперативни открития Перитонеум Външен вид: нормално забележими сраствания Туморни сраствания Импланти Отстранена проба от тъкан: Причина: Отстраняване на подозрителни зони: напълно непълна, само биопсирана бъбречна вена Външен вид: нормално забележима проникване на стената Тромбоза Тъканна проба отстранена: Причина: Отстраняване на напълно незадоволителни зони на тъмни тъкани непълна липса на външен вид на куха вена: нормално забележима инфилтрация на стена тромбоза взета проба тъкан: Причина: отстраняване на подозрителни зони: напълно непълна само биопсия отстраняване на тромб: напълно непълна не кардиопулмонален байпас: да вена кава протеза: да външен вид на туморна капсула: нормално забележимо недвусмислено инфилтрирана руптура: да интраоперационен тип: масивна пукнатина съмнителна хирургична биопсия лимфни възли външен вид: нормално забележимо ясно инфилтрирано регионално извънрегионално отстраняване на лимфни възли: напълно непълна биопсия регионално извънрегионално Ако, причина: руптура: да Версия 1.0/декември 2001 г.

F3a - 4/4 Ход на хирургичните усложнения Смърт: Да неизвестно Ако да, точна причина: Дългосрочни ефекти: Да неизвестно Ако да, което: Забавяне на химиотерапията/лъчението: Да неизвестно Ако да, брой дни: Моля, въведете разширението на тумора и местоположението на отстранените лимфни възли ! Моля, изпратете копие от хирургичния протокол с хирургическия образец на местния патолог. Туморният образец може да бъде отворен само след определяне на етапа от местния патолог. Заедно с местния патолог, туморният материал трябва да бъде взет за молекулярно генетично изследване и изпратен до Wilmstumorbank в съответствие с разпоредбите. Коментари: Печат: Дата: Подпис на хирурга: Внимание! Този лист с документация трябва да бъде попълнен от хирурга веднага след операцията. Копие от доклада за операцията трябва да се изпрати на директора на изследването. В случай на двустранни тумори трябва да се попълни формуляр за всяка страна. За всяка операция на тумор и метастази трябва да се попълни отделен формуляр (F3b). Хирургичните усложнения, които се появяват в рамките на една година след туморната операция, трябва да бъдат документирани на отделен лист от детския онколог. Версия 1.0/декември 2001 г.

F4-2/4 Процент на некроза и регресивни промени (макроскопско изследване):