Дипломна работа РАЗРАБОТВАНЕ НА ГЕНЕРАТИВЕН ПРОЦЕС И НОВИ ПОЛИМЕРНИ СЪЕДИНЕНИЯ ЗА ПЕРСОНАЛИЗИРАНИ ЧЕРЕПНИ И ЛИЧНИ ИМПЛАНТИ.

Дипломна работа РАЗРАБОТВАНЕ НА ГЕНЕРАТИВЕН ПРОЦЕС И НОВИ ПОЛИМЕРНИ СЪЕДИНЕНИЯ ЗА ПЕРСОНАЛИЗИРАНИ ЧЕРЕПНИ И ЛИЦЕВИ ИМПЛАНТИ, представени от Alois Anton Tax за придобиване на академична степен на доктор по медицина (Dr. med. Univ) в Медицинския университет в Грац - Изследователско звено, проведено в Университетската клиника по неврохирургия експериментална невротравматология под ръководството на ръководител Унив.-проф. в Dr. в rer.nat Ute Schäfer Graz на 22 май 2016 г.

С декларация декларирам в чест, че съм написал настоящото произведение независимо и без външна помощ, че не съм използвал други източници, освен посочените и че съм идентифицирал дословно взетите пасажи или по отношение на съдържанието като такова от използваните източници. Грац на 22 май 2016 г. Alois Anton Tax дан

Благодарности На този етап бих искал да изкажа своята благодарност на всички хора, които ме подкрепиха при изготвянето на тази теза. Моите специални благодарности са на г-жа Унив.-проф. в Dr. в рер. нат. Уте Шефер и Унив. - доц. Д-р мед. Горд фон Кампе за възможността и увереността да може да участва в проекта. Бих искал също да благодаря на г-н Muammer Ücal за въвеждането на тази тема, цялата помощ и приятното сътрудничество. Признанието ми отива на г-жа A (FH) Улрике Цеферер за нейната организационна подкрепа. Много благодаря на моя партньор и всички приятели, които с желание отделиха своето безценно време да ме подкрепят по различни начини. Преди всичко бих искал да благодаря на моите родители и братя и сестри за постоянната им подкрепа. ii

Съдържание КАТАЛОГИ. VII СПИСЪК НА ФИГУРИТЕ. VII СПИСЪК НА МАСИ. VII СПИСЪК НА СЪКРАЩЕНИЯТА. VIII ОСНОВНА ЧАСТ. 1 1 ВЪВЕДЕНИЕ. 2 1.1 ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ. 2 1.2 3D ПЕЧАТ. 4 1.3 ПЛАСТМАСИ. 6 1.4 НАСТРОЙКА НА ПРОБЛЕМА. 7 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДИ. 9 2.1 ПРОЕКТИРАНЕ НА ПРОУЧВАНЕТО. 9 2.2 РАЗВИТИЕ НА ПРОЦЕСА. 10 2.2.1 Оценка на импланта. 11 2.3 ИЗПИТВАНЕ НА ЖИВОТНИ. 12 2.4 КОНСУМАТИВИ. 13 2.5 ЕКСПЕРИМЕНТАЛНА НАСТРОЙКА. 14 2.5.1 Хирургични методи. 14 2.5.1.1 Краниотомия. 16 2.5.1.2 Реимплантация. 17 2.5.1.3 Самоимплантиране. 18 2.5.2 Контролни групи. 19 2.5.2.1 Здравословен контрол. 19 2.5.2.2 Контрол на лепилото. 19 2.5.2.3 Контрол на анестезия. 19 2.5.3 Пост-интервенционални грижи. 20 2.5.4 Изображения. 21 2.6 ЦИФРОВА И СЪЗДАВАНЕ НА МОДЕЛ. 21 2.6.1 3D костен модел. 21 2.6.2 Моделиране на мрежи. 22 2.7 ПРОИЗВОДСТВО НА ИМПЛАНТА. 26 2.7.1 3D печат. 26 пр.н.е.

2.7.2 Подготовка на импланта. 26 2.8 СЪБИРАНЕ И АНАЛИЗ НА ДАННИ. 27 2.8.1 Евтаназия и отстраняване на органи. 2.8.8 Микротомия и имунохистохимично оцветяване. 27 2.8.3 Работен протокол. 28 2.8.4 Количествена оценка. 28 3 РЕЗУЛТАТИ. 29 3.1 ДИГИТАЛИЗАЦИЯ И ПРОЕКТИРАНЕ НА ИМПЛАНТИТЕ. 29 3.1.1 Създаване на модел. 29 3.1.1.1 Едноетапно изобразяване. 30 3.1.1.2 Двустепенно изобразяване. 32 3.1.2 Методи за моделиране. 34 3.1.2.1 Метод 1: Огледало. 34 3.1.2.2 Метод 2: Клетка. 35 3.1.2.3 Метод 3: Pre/Post. 35 3.1.2.4 Завършване на методите. 36 3.1.3 Избор на метод. 38 3.1.3.1 Продължителност. 38 3.1.3.2 Различия. 39 3.1.4 Оценка на импланта. 39 3.1.5 Окончателен дизайн на импланта. 40 3.1.5.1 Продължителност. 41 3.1.5.2 Изисквания за място за съхранение. 41 3.2 ПРОЦЕДУРА НА ИЗПИТВАНЕ. 43 3.2.1 Контролна група. 43 3.2.2 Ход на операцията. 43 3.3 КЛИНИЧНО РАЗВИТИЕ. 45 3.3.1 Пет дни проследяване. 46 3.3.2 Две седмици проследяване. 47 4 ДИСКУСИЯ. 48 СПИСЪК НА ЛИТЕРАТУРАТА. 55 vi

Списъци Списък на фигурите ФИГУРА 1.1 МОДЕЛИРАНЕ НА РАЗГРЕШЕНО ОТЛАГАНЕ. 5 ФИГУРА 2.1 - ОПЕРАЦИОННИ ИНТЕРВЕНЦИИ. 16 ФИГУРА 2.2 - КОСТЕН МОДЕЛ. 22 ФИГУРА 2.3 НАСТРОЙКА НА КОСТНИЯ МОДЕЛ. 23 ФИГУРА 2.4 ПРОЕКТИРАНЕ НА ИМПЛАНТ СТЪПКА ПО СТЪПКА. 25 ФИГУРА 3.1 - СЪЗДАВАНЕ НА КОСТЕН МОДЕЛ. 30 ФИГУРА 3.2 ПРОЦЕС НА СЕГМЕНТИРАНЕ. 31 ФИГУРА 3.3 - СРАВНЕНИЕ НА СТОЙНОСТТА НА ПРАГА. 32 ФИГУРА 3.4 МЕТОД 1: ОГЛЕДАЛО. 34 ФИГУРА 3.5 - МЕТОД 2: КЛЕТКА. 35 ФИГУРА 3.6 - МЕТОД 3: PRE/POST. 36 ФИГУРА 3.7 ИМПЛАНТЕН РАЙ. 36 ФИГУРА 3.8 - СРАВНЕНИЕ НА МЕТОДИТЕ ЗА МОДЕЛИРАНЕ. 37 ФИГУРА 3.9 - Продължителност на превода. 38 ФИГУРА 3.9 ОЦЕНКА НА ИМПЛАНТИТЕ. 40 ФИГУРА 3.11 - BOXPLOT: ОБХВАТ НА Продължителността на проектирането. 41 ФИГУРА 3.12 ИЗВЪЛНЯВАНЕ НА СЪДЪРЖАНИЕТО НА ИНФОРМАЦИЯТА. 42 ФИГУРА 3.13 - FIT. 44 ФИГУРА 3.14 - ИЗМЕРВАНИЯ НА ТЯЛОТО ПРЕДИ И СЛЕД ИНТЕРВЕНЦИЯТА. 45 Списък на таблици ТАБЛИЦА 2.1 СПИСЪК НА ХИРУРГИЧНИТЕ МАТЕРИАЛИ. 13 ТАБЛИЦА 3.1 СЪЗДАВАНЕ НА КОСТНИ МОДЕЛИ ПРЕДВАРИТЕЛНО/ПОСТАВЕНО В 3D СЛИСЕР. 33 ТАБЛИЦА 3.2 - СРАВНЕНИЕ НА МЕТОДИТЕ ЗА МОДЕЛИРАНЕ. 39 ТАБЛИЦА 4.1 - ЧЕСТОТА НА БИФРОНТАЛНИ/ЛАТЕРАЛНИ КРАНИОТОМИИ. 52 vii

Списък на съкращенията A AAN. Анексат, антиседан, разтвор на NaCl (0,9%) AC. анестезия контрол АМ. производство на добавки B или . или CAD. Компютърно подпомогнат дизайн CAM. Компютърно подпомогнато производство CH2O. Формалдехид CH3OH. Метанол cmh2o. CNC сантиметър воден стълб. компютърно цифрово управление на процесора. Централен процесорен блок CT. Компютърна томография D DICOM. Цифрови изображения и комуникация в медицината F FDM. моделиране на разтопено отлагане G GC. GPU за управление на лепилото. Графична обработваща единица H H2O2. Водороден прекис HA. Хидроксиапатит HC. здравословен контрол K kgkg. Килограм телесно тегло kv. Киловолти М ма. Милиампи MB. Мегабайт mmhg. Милиметри живак N NaCl. Натриев хлорид NRRD. Почти сурови растерни данни P PBS. фосфатно буфериран физиологичен разтвор PEEK. Полиетеретеркетон PMMA. Полиметил метакрилат полиарил. Полиарилетеркетон PP. Полипропилен PSI. специфичен за пациента имплант R RAM. Памет с произволен достъп S SI. самостоятелно имплантиране SLA. стереолитография (апарат) SLS. селективно LASER синтероване STL. Стереолитография T TR. Прагов обхват RPM. Обороти в минута UV. Ултравиолетово V сравнение VRML. Език за моделиране на виртуална реалност L LASER. усилване на светлината чрез стимулирано излъчване на радиация viii

Процесът на селективно LASER синтероване (SLS) използва подобен подход. Втвърдяването става чрез целенасочено сливане на пластмаса, керамика или метален прах с помощта на високоенергиен ЛАЗЕР. В стереолитографията (SLA), от друга страна, фотоактивните синтетични смоли се стимулират да се полимеризират с помощта на UV LASER. Друг метод е моделиране на разтопено отлагане (FDM) .С този метод на производство топимите пластмаси се втечняват през нагрята дюза и след това се отлагат на желаното място. След като съответното ниво се охлади и втвърди, този процес се повтаря слой по слой, като по този начин изгражда обекта. Този метод позволява използването на различни пластмаси. Фигура 1.1 показва схематично представяне на споменатия процес. Фигура 1.1 Моделиране на разтопено отлагане: Схематично представяне на производството на импланти; Рендиране от Blender v2.75a; В .: собствена илюстрация въз основа на [27] 5

Предизвикателството обаче е да се използва съществуващия костен модел, за да се направи заключение за отстраненото парче кост и по този начин за формата на импланта. В крайна сметка трябва да бъдат разработени необходимите механизми за откриване и алгоритми. Изискванията за тази процедура включват възможно най-бързото преобразуване на данните, както и висока степен на точност на напасване, за да се даде възможност за едноетапна процедура без допълнителни модификации. Тази стъпка беше извършена ръчно за настоящия проект. Проверката на точността на пригодността и приложимостта на технологичната верига се извършва най-накрая чрез разработване и прилагане на животински модел. Друг фокус е анализът на възможните клинични ефекти в резултат на интервенциите. Целият проект също е посветен на въпроса за потенциални материални промени в хода на производствения процес. За тази цел се изследват механичните и физичните свойства на FDM имплантите. Освен това се извършва имунохистохимичен анализ на мозъчните обвивки и кората на потенциалните възпалителни реакции. Анализът и описанието на това не е предмет на настоящата работа. 8-ми

2.3 Тествани животни Тестът е проведен върху мъжки плъхове Sprague Dawley (Charles River, Bois des Oncins) на възраст между десет и 49 седмици. В началото на разследването средната телесна маса е 510 (SD: ± 43) g. Животните бяха идентифицирани чрез кодирано пробиване на ушите, както и чрез непрекъснато номериране с постоянен маркер при прехода багажник-опашка. Плъховете са държани в конюшнята за малки животни на отдела за биомедицински изследвания без специални карантинни мерки при стерилни условия. Стайната температура беше 20 ± 4 по Целзий с относителна влажност 30-70%. Ритъмът ден-нощ се регулираше чрез изкуствено осветление с автоматичен таймер на всеки 12 часа. Водата и стандартната пелетирана чау се дават ad libitum. Животните бяха държани в групи от максимум три животни в евростандартни клетки тип IV (1354G, Tecniplast, Buguggiate) върху постелен слой от редуцирани дървени стърготини и дървесна вълна. Ако е необходимо, плъховете се преместват на интервали между две и три седмици. Проверка от персонала за грижи за животните се провежда няколко пъти на ден. 12

2.5.1.1 Краниотомия Операционната зона беше освободена от козината с електрическа самобръсначка, като същевременно предпазваше вибрисите и след това се дезинфекцираше с тампон от изопропанол. Впоследствие черепът беше подравнен и фиксиран в стереотаксичната рамка. Фигура 2.1 - оперативни интервенции: изобразяване от Blender v2.75a, изглед от странично-заден към преден; A) схематична проекция на разреза на кожата B1) цепка с форма на краниотомия B2) отстраняване на костния клапан C1) контрол на лепило C2) самоимплантиране C3) FDM отпечатани импланти; В .: собствена илюстрация Направен е U-образен кожен разрез с дължина около 15 mm, пресичащ средната линия, без да се уврежда фасцията на слепоочния мускул (вж. Фигура 2.1 A). Покостницата е била до голяма степен прибрана и подлежащият череп е бил изложен. 16.

Изходната стойност се увеличи. Като алгоритъм за вземане на проби е използван методът на линейна интерполация [38]. Получените NRRD файлове бяха временно запазени за по-нататъшна обработка. Фигура 2.2 - Костен модел: създаване на модел въз основа на определяне на праговата стойност, поглед отгоре: антеро-латерално към задно; Снимка на екрана от 3D Slicer v4.4.0 Използвайки функцията Crop Volume, целевият обем беше ограничен до зоната между най-страничните удължения на ламбда-шева и короналния шев както в тилната, така и в ростралната част и изпъкналите кристи на темпоралната кост странично. Сегментирането беше извършено с помощта на определяне на праговата стойност в модула на редактора. Голямата разлика в плътността между костите и меките тъкани позволи прецизно диференциране [20]. Долният праг беше 47% от максималната стойност, която определяше горната граница. Използвайки квадратчето за гладко моделиране, модел на гладка кост беше създаден въз основа на картата на етикета и експортиран като STL файл. Фигура 2.2 показва готовия костен модел. 2.6.2 Моделиране на мрежи По-нататъшната обработка и моделиране се извършва с 3D софтуер за компютърна графика с отворен код (Blender v2.75a, Blender Foundation, Амстердам). 22-ри

Фигура 2.4 Стъпка по стъпка дизайн на импланта, изглед от предно-долно, екранна снимка от Blender v2.75a A) Екструзия на основното тяло B) Представяне на ръба на импланта след изваждане с костния модел C) Напредък след използване на инструментите за моделиране D) Готов имплант след изправяне на повърхността; Въпрос: собствено представяне В режим Sculpt ръбовете и пиедесталът бяха допълнително адаптирани. За тази цел отразяването по оста X е деактивирано. Четката F Scrape/Peak е избрана с помощта на функцията Enable Dyntopo. Размерът на четката е зададен на 50 px, независимо от коефициента на мащабиране. Стойността на якостта е 0,3. Параметърът за автоматично изглаждане беше коригиран на 1% (0,01 [безразмерно]) от възможната максимална стойност. Неравностите бяха отстранени чрез ефекта на изстъргване и беше постигнато намаляване на обиколката, като се вземе предвид първичният контур (вж. Фигура 2.4-С). За да се избегнат остри ъгли, основната основа беше закръглена с помощта на гореспоменатата функция. За да не се прилага излишно, се извършва изваждане с ниво, възможно най-близко до черепа. 25-ти

3 Резултати 3.1 Дигитализация и проектиране на импланти 3.1.1 Създаване на модел Два различни процеса са проектирани и оценени за създаване на костен модел. Първият метод описва процеса въз основа на еднократна процедура за изобразяване. Създаването на костен модел на базата на двустепенно изображение също използва функцията за регистрация, за да се съпоставят пред- и следоперативни изображения. Основните фигури за създаване на моделите са показани по-долу. Дадените времена се отнасят до продължителността на изчисленията при създаване на модел, създаден с илюстративна цел. За разработване на метода са направени пред- и следоперативни CT изображения на два плъха (вж. Точка 2.2.1.). 29

Процесът на изчисление за преизбор на данните с двойни параметри на разстоянието между изображенията и метод на линейна интерполация отнема 352 секунди. Функцията Crop Volume отне 67 секунди. Като цяло намаляването на размера на данните изисква продължителност от 6 минути и 59 секунди. Изчисляването на костния модел се извършва в три стъпки. Сегментирането на костта се извършва с помощта на филтър за сива скала (вж. Фигура 3.2). Градуирането е право пропорционално на стойността на рентгеновото поглъщане. Фигура 3.2 Процес на сегментиране: селективно представяне на костните структури; Снимки на екрана от 3D-Slicer v4.4 A) естествени CT изображения B) насложена карта с етикети (охра); В .: собствена презентация В поредица от тестове, проведени независимо, по-ниска гранична стойност от 47% от максималната стойност се оказа най-добрият компромис между богатството на детайлите и представянето на артефакти. Максималната стойност беше взета като горен праг. Фигура 3.3 показва различната точност на картографиране за съответните диапазони на праговите стойности (TR). 31

Фигура 3.6 - Метод 3: Pre/Post, antero-lateral view, renderings from Blender v2.75a; Въпрос: собствена илюстрация 3.1.2.4 Завършване на методите Всички алвеоли, които са били отворени в хода на краниотомията, са останали след изваждането като разширения с тесни основи на ръба на импланта (вж. Фигура 3.7). Фигура 3.7 Граници на импланта: удължения на тясна основа след извършване на процеса на изваждане; Екранна снимка от Blender v2.75a Поради полученото увеличение на размера, не се предполага, че е възможно вграждане в дефекта. В резултат на това бегачите бяха отстранени. Окончателният процес на адаптация на границите на импланта, както е описан в точка 2.6.2, се провежда по същия начин и за трите метода и продължава 10 минути. Окончателната форма на различно произведените модели импланти е показана на фигура 3.8. 36

Фигура 3.8 - Сравнение на методите за моделиране, изобразяване от Blender v2.75a, изглед отгоре: антеро-латерално към задно (всяко ляво), изглед отдолу: антеро-медиално към задно (всяко дясно); A1 & B1) Метод 1: Огледало A2 & B2) Метод 2: Клетка A3 & B3) Метод 3: Pre/Post; В .: собствена илюстрация 37