CMV ретинит

Често се наблюдават инфекции с вируса на цитомегалия (CMV). В Германия честотата на заразяване е около 50-70%, а при хомосексуалните мъже дори над 90%. Ако има явен имунен дефект (под 50 CD4 клетки/µl), реактивирането на CMV инфекцията може да доведе до възпаление на ретината (ретинит). По-рано CMV ретинитът беше често срещано СПИН заболяване, като до 30% от пациентите ослепяваха. Среща се преди всичко при нелекувани пациенти, които често са диагностицирани като ХИВ-заразени в този момент (Jacobson 2000). Възможен е и възпалителен CMV ретинит с тежък витрит като част от IRIS (вижте там). Ако CMV ретинитът не бъде диагностициран и лекуван своевременно, зрителната острота винаги е застрашена. В случай на зрителни нарушения, почти винаги има лезии, които вече не са обратими дори при адекватна терапия. CMV ретинитът остава опасно заболяване дори и днес, въпреки че ART значително е подобрил прогнозата (Goldberg 2003, Salzberger 2005, Thorne 2006).

Други прояви на дисеминирана CMV инфекция са доста редки (около 15%). Те могат да засегнат всеки орган. Пневмонията, язви на хранопровода, колит и енцефалит са най-често срещани, но се среща и синузит (Jutte 2000). Клиниката зависи от засегнатия орган; диагнозата може да бъде поставена само хистологично (Goodgame 1993). При липса на проучвания обикновено се избират системни терапии, аналогични на CMV ретинит (Whitley 1998).

клиника

Всяко остро или остро настъпващо зрително нарушение като замъглено зрение („издухване на сняг“), сенки или петна - особено едностранно - трябва да бъде причината да изпратите пациента незабавно на офталмолог. Днес, не утре! Вече симптоматичният CMV ретинит е спешен случай - там, където има черно петно в зрителното поле, остава черно петно. Обикновено отлепването на ретината и отокът на макулата, по-рядко подобни на катаракта промени, причиняват зрителните смущения (Thorne 2006). CMV терапиите обикновено могат само да спрат прогресията и не могат да обърнат нищо. Болката в окото, усещане за парене, повишено сълзене и дразнене на конюнктивата не са типични. Много пациенти изпитват системни симптоми като треска и загуба на тегло.

Диагноза

Диагнозата ретинит се поставя чрез фундоскопия. Опитът на офталмолога е определящ при оценка на белезникавите ексудати, които са предимно периферни. Погрешните диагнози, които губят ценно време (и ретината), за съжаление не са изключение. Ето защо, ако офталмологът не иска да се ангажира: ако е необходимо, започнете с перорален валганцикловир и транспортирайте пациента до център с повече опит!

При CD4 клетки под 100/µl, хориоретинитът, дължащ се на Toxoplasma gondii, е най-важната диференциална диагноза. При CD4 клетки над 100/μl CMV ретинитът е почти невъзможен и други вирусни инфекции (HSV, VZV) или невролуи са по-вероятни. Понякога CMV лезиите се бъркат с петна от памучна вата, което не е необичайно при високи вирусни натоварвания с ХИВ. Много малки петна без кървене или ексудати са почти винаги памучни петна и почти никога не са CMV ретинит. Нападението от двете страни също е изключение. Витрит, различен от синдрома на възстановяване на имунната система, също е рядък.

CMV серологиите (IgG почти винаги положителни, IgM се променят) не помагат диагностично. CMV-PCR или, ако не е налице, определянето на pp65 антиген в кръвта, от друга страна, може да предостави ценна информация: CMV ретинитът е малко вероятно с отрицателна PCR или отрицателна pp65. Колкото по-висока е CMV виремията, толкова по-висок е рискът от развитие на CMV заболяване. Положителната PCR увеличава смъртността 3-5 пъти (Casado 1999, Nokta 2002) и е свързана с неблагоприятна прогноза (Deayton 2004, Jabs 2005, Wohl 2005). Както при Toxoplasma gondii, правят се опити CMV да характеризира по-добре антиген-специфичния имунен отговор (Jacobsen 2004). Подобни тестови процедури обаче все още не са рутина.

терапия

Всяка CMV терапия трябва да започне бързо и да се наблюдава много внимателно с фундоскопия (първоначално веднъж седмично, полезна е фотодокументацията). Започва с две до три седмици интензивна индукционна терапия, обикновено с валганцикловир (вж. По-долу), докато лезиите останат белези. ХИВ клиницистите и офталмолозите трябва да са в контакт поне веднъж седмично по време на тази индукционна терапия. Индукционната терапия е последвана от поддържаща терапия с намалена доза.

Всички пациенти също трябва да започнат АРТ бързо, ако още не са го направили. Специфичният CMV имунен отговор може да бъде възстановен (Komanduri 1998), така че CMV виремията обикновено изчезва след няколко седмици, дори без специфична терапия (Deayton 1999, O’Sullivan 1999). Без симптоми първоначално не бихме лекували специално изолирана CMV виремия. АРТ обикновено е достатъчно в тези случаи. При ретинита това е различно, тъй като възстановяването на имунната система може да отнеме няколко месеца. Лечението само на положителна IgM серология (без по-нататъшна диагностика или клиника) е не само скъпо, но обикновено и ненужен риск.

Системна терапия

Избраното лекарство е валганцикловир, орално силно абсорбиращо се лекарство на ганцикловир. В рандомизирано проучване той е също толкова ефективен, колкото интравенозният ганцикловир, но също толкова миелотоксичен (Martin 2002). Следователно редовната кръвна картина е важна. Резистентността към ганцикловир е все още рядка днес (Мартин 2007).

В случай на остри лезии, застрашаващи зрението, много експерти все още предпочитат интравенозната терапия днес. В допълнение към интравенозния ганцикловир може да се използва и фоскарнет, който също трябва да се използва, ако валганцикловир не се понася или ако има резистентност към ганцикловир. Фоскарнетът обаче е нефротоксичен и може да причини много болезнени язви на пениса. Необходима е интензивна хидратация. Няма сравнителни проучвания за все още използван цидофовир. Предимството на дългия полуживот (приложение веднъж седмично) се компенсира от значителната нефротоксичност (Plosker 1999). Въпреки спазването на точна схема на инфузия (вж. Раздела за лекарствата), видяхме повишаване на креатинина при всеки втори пациент.

Понастоящем нови лекарства почти не се виждат. Марибавир, най-модерното вещество с ефект върху резистентни на ганцикловир вируси, наскоро се провали във фаза III (Marty 2011, Snydman 2011). Моноклоналните антитела (MSL-109) или вещества като циклопропавир или BAY 38-4766 са само в началото на клиничното развитие.

В анализ на три големи проучвания пациентите с CMV ретинит 1990-1997 г. са имали предимство за оцеляване чрез допълнително приложение на G-CSF (филграстим). По-специално, бактериалните инфекции бяха намалени. Причината за положителния ефект остава неясна. Към този момент, приложението на филграстим не може да бъде препоръчително (Davidson 2002).

Локална терапия

Различни локални терапии са тествани за CMV ретинит (Smith 1998). Въпреки че използването им от опитни офталмолози рядко причинява усложнения (инфекции, кървене), все пак има някои недостатъци. Интравитреалното, седмично инжектиране на ганцикловир или фоскарнет или имплантирането на пелети (Vitrasert ®, промяна на всеки 6-9 месеца) не предпазва от инфекция в контралатералното око или екстраокуларни прояви (Martin 1999). Това се отнася и за фомивирсен (Vitravene ®), интравитреално инжектиран антисенс олигонуклеотид, който също е ефективен срещу мултирезистентни щамове CMV (Perry 1999). Поради ефектите на ART и валганцикловир, местните терапии днес почти не играят роля.

Терапия/профилактика на CMV ретинит
(освен ако не е посочено друго, дневни дозировки)

профилактика

Първична профилактика: Досега нито една първична профилактика не е успяла да убеди в проспективни проучвания. Няма и ефективна ваксинация. Най-важната превенция при пациенти с ХИВ с по-малко от 200 CD4 клетки/µl остава тримесечната фундускопия. При добро възстановяване на имунната система интервалите между офталмологичните посещения могат да се удължат. Пациенти с лош имунен статус трябва да се подложат на фундускопия преди започване на АРТ. По-малките лезии, които след това могат да се представят като силно изразени възпалителни в хода на възстановяването на имунната система, се откриват своевременно.

Вторична профилактика: След около три седмици остра терапия, но най-рано, когато лезиите остават белези, трябва да започне намалена доза вторична профилактика (поддържаща терапия), за предпочитане с перорален валганцикловир (Lalezari 2002). Валганцикловир обаче не само е скъп (две таблетки на ден струват около 2000 евро на месец), но е също толкова миелотоксичен, колкото и инфузиите на ганцикловир. Следователно прекратяването на вторичната профилактика възможно най-бързо е желателно и практически осъществимо (Macdonald 1998, Tural 1998, Jouan 2001). Според американските насоки се препоръчва след шест месеца поддържаща терапия и възстановяване на имунната система най-рано до над 100-150 CD4 клетки/µl. Въпреки това, ние успешно преустановихме лечението с валганцикловир дори с по-малко CD4 клетки/μl, при условие, че както HIV, така и CMV PCR в кръвта бяха под границата на откриване. Проучване показа, че прекратяването след 18 месеца ART/поддържаща терапия е безопасно от 75 CD4 клетки/µl (Jouan 2001). След прекратяване на лечението, пациентът трябва да се проверява офталмологично поне веднъж месечно за първи път.

За щастие ежедневните инфузии с ганцикловир или фоскарнет през порт, помпи и медицински сестри вече са история. Ако се появят рецидиви при перорален валганцикловир, бихме препоръчали повторна индукция и поддържаща терапия с фоскарнет, вероятно също и с цидофовир.

литература

Casado JL, Arrizabalaga J, Montes M, et al. Честота и рискови фактори за развитие на цитомегаловирусен ретинит при HIV-инфектирани пациенти, получаващи терапия с протеазен инхибитор. СПИН 1999, 13: 1497-1502.

Davidson M, Min YI, Holbrook JT, et al. Използване на филграстим като адювантна терапия при пациенти със свързан със СПИН цитомегаловирусен ретинит. СПИН 2002, 16: 757-65.

Deayton J, Mocroft A, Wilson P, et al. Загуба на цитомегаловирусна виремия след HAART при липса на специфична анти-CMV терапия. СПИН 1999, 13: 1203-6.

Deayton JR, проф. Sabin CA, Johnson MA, et al. Значение на виремията на цитомегаловирус в риска от прогресиране на заболяването и смърт при пациенти, заразени с ХИВ, получаващи HAART. Lancet 2004, 363: 2116-21.

Goldberg DE, Wang H, Azen SP, Freeman WR. Дългосрочен визуален резултат при пациенти с цитомегаловирусен ретинит, лекувани с високоактивна антиретровирусна терапия. Br J Ophthalmol 2003, 87: 853-5.

Goodgame RW. Стомашно-чревна цитомегаловирусна болест. Ann Intern Med 1993, 119: 924-35.

Jabs DA, Martin BK, Forman MS, et al. Натоварване на цитомегаловирус (CMV) в кръвта на ДНК, прогресия на CMV ретинит и поява на резистентни CMV при пациенти с CMV ретинит. J Infect Dis 2005, 192: 640-9.

Jabs DA, Martin BK, Ricks MO, Forman MS. Откриване на резистентност към ганцикловир при пациенти със СПИН и цитомегаловирусен ретинит: корелация на генотипни методи с вирусен фенотип и клиничен резултат. J Infect Dis 2006, 193: 1728-37.

Jacobson MA, Maecker HT, Orr PL, et al. Резултатите от специфичен за цитомегаловирус (CMV) CD8 +/интерферон-гама + анализ на цитокиновата поточна цитометрия корелират с клиничните данни за защитен имунитет при пациенти със СПИН с CMV ретинит. J Infect Dis 2004, 189: 1362-73.

Jacobson MA, Stanley H, Holtzer C, et al. Естествена история и резултат от новия цитомегаловирусен ретинит, свързан със СПИН в ерата на HAART. Clin Inf Dis 2000, 30: 231-3.

Jouan M, Saves M, Tubiana R, et al. Прекратяване на поддържаща терапия за цитомегаловирусен ретинит при HIV-инфектирани пациенти, получаващи HAART. СПИН 2001, 15: 23-31.

Jutte A, Fätkenheuer G, Hell K, Salzberger B. CMV синузит като начална проява на СПИН. HIV Med 2000, 1: 123-4.

Komanduri KV, Viswanathan MH, Wieder ED, et al. Възстановяване на специфични за цитомегаловируса CD4 + Т-лимфоцитни отговори след ганцикловир и HAART при лица, заразени с HIV-1. Nature Med 1998, 8: 953-6.

Lalezari J, Lindley J, Walmsley S, et al. Проучване за безопасност на поддържащо лечение на цитомегаловирусен ретинит с валганцикловир. J Acquir Immune Defic Syndr 2002, 30: 392-400.

Macdonald JC, Torriani FJ, Morse LS, et al. Липса на реактивиране на CMV ретинит след спиране на поддържащата терапия на CMV при пациенти със СПИН с продължително повишаване на CD4 + Т клетки в отговор на HAART. J Infect Dis 1998, 177: 1182-7.

Martin DF, Kuppermann BD, Wolitz RA, et al. Перорален ганцикловир за пациенти с цитомегаловирусен ретинит, лекувани с ганцикловирен имплант. N Engl J Med 1999, 340: 1063-70.

Martin DF, Sierra-Madero J, Walmsley S, et al. Контролирано проучване на валганцикловир като индукционна терапия за цитомегаловирусен ретинит. N Engl J Med 2002, 346: 1119-26.

Martin BK, Ricks MO, Forman MS, Jabs DA. Промяна във времето в честотата на резистентност към ганцикловир при пациенти с цитомегаловирусен ретинит. Clin Infect Dis 2007; 44: 1001-8.

Marty FM, Ljungman P, Papanicolaou GA, et al. Профилактика на марибавир за профилактика на цитомегаловирусна болест при реципиенти на алогенни трансплантации на стволови клетки: фаза 3, двойно-сляпо, плацебо контролирано, рандомизирано проучване. Lancet Infect Dis 2011, 11: 284-292.

Няма изброени автори. Проба за Foscarnet-Ganciclovir Cytomegalovirus Retinitis: 5. Клинични характеристики на цитомегаловирусния ретинит при диагностициране. Изследвания на очни усложнения на Изследователската група за СПИН в сътрудничество с ACTG. Am J Ophthalmol 1997, 124: 141-57.

Nokta MA, Holland F, De Gruttola V, et al. Профили на верижна реакция на цитомегаловирус полимераза при лица с напреднала HIV инфекция: връзка с CMV заболяване. J Infect Dis 2002, 185: 1717-22.

O’Sullivan CE, Drew WL, McMullen DJ и др. Намаляване на репликацията на цитомегаловирус при пациенти, заразени с ХИВ след лечение с HAART. J Infect Dis 1999, 180: 847-9.

Пери CM, Balfour ДА. Фомивирсен. Наркотици 1999, 57: 375-80.

Plosker GL, Noble S. Цидофовир: преглед на употребата му при цитомегаловирусен ретинит при пациенти със СПИН. Наркотици 1999, 58: 325-45.

Salzberger B, Hartmann P, Hanses F, et al. Честота и прогноза на CMV заболяване при инфектирани с HIV пациенти преди и след въвеждане на комбинирана антиретровирусна терапия. Инфекция 2005, 33: 345-9.

Смит CL. Локална терапия за цитомегаловирусен ретинит. Ann Pharmacother 1998, 32: 248-55.

Snydman DR. Защо марибавир се провали при трансплантации на стволови клетки? Lancet Infect Dis 2011, 11: 255-7.

Thorne JE, Jabs DA, Kempen JH, et al. Причини за загуба на зрителна острота сред пациенти със СПИН и цитомегаловирусен ретинит в ерата на високоактивната антиретровирусна терапия. Офталмология 2006, 113: 1441-5.

Thorne JE, Jabs DA, Kempen JH, et al. Честота и рискови фактори за загуба на зрителна острота сред пациенти със СПИН и цитомегаловирусен ретинит в ерата на високоактивната антиретровирусна терапия. Офталмология 2006, 113: 1432-40.

Tural C, Romeu J, Sirera G, et al. Дълготрайна ремисия на цитомегаловирусен ретинит без поддържаща терапия при пациенти, заразени с ХИВ. J Infect Dis 1998, 177: 1080-3.

Whitley RJ, Jacobson MA, Friedberg DN, et al. Насоки за лечение на цитомегаловирусни заболявания при пациенти със СПИН в ерата на мощната антиретровирусна терапия: препоръки на международна комисия. Arch Intern Med 1998, 158: 957-69.

Вероятно DA, Zeng D, Stewart P, et al. цитомегаловирусна виремия, смъртност и заболяване на крайните органи сред пациенти със СПИН, получаващи мощни антиретровирусни терапии. JAIDS 2005, 38: 538-544.

CMV ретинит