HDL-C: Нова терапевтична цел?

Въведение

Сърдечно-съдовите заболявания все още са основната причина за смърт в западния свят днес.Атеросклерозата е заболяване, което се определя от генетични и екологични фактори. В допълнение към възрастта, пола, високото кръвно налягане, тютюнопушенето, захарният диабет и положителната фамилна анамнеза, независимите рискови фактори включват също високи LDL холестерол (липопротеини с ниска плътност) и ниски HDL (липопротеини с висока плътност) холестерол.

Насоки

Настоящите насоки са насочени главно към понижаване на нивата на LDL холестерол и препоръчват инхибитори на HMG-Co-A редуктазата (статини) като терапия на първи избор. Американското и европейското общество препоръчват следното: В контекста на първичната профилактика трябва да се спазва горна граница от 5,0 mmol/l (190 mg/dl) за общ холестерол и максимум LDL холестерол. 3 mmol/l (115 mg/dl).

Долни гранични стойности се прилагат за пациенти с явно сърдечно-съдово заболяване и пациенти със захарен диабет: общите стойности на холестерола трябва да бъдат ≤4,5 mmol/l (≤175 mg/dl) и LDL стойностите на холестерола ≤2,5 mmol/l (≤100 mg/dl).

За стойностите на HDL холестерола досега не са установени минимални стойности. Ниските нива на HDL холестерол от ≤1,0 mmol/l (≤40 mg/dl) при мъжете и ≤ 1,3 mmol/l (≤46 mg/dl) при жените се считат за независими рискови фактори за сърдечно-съдови заболявания.

Епидемиология

Епидемиологичните проучвания показват, че увеличаването на HDL само с 10 mg/dl (0,26 mmol/l) намалява риска от инфаркт на миокарда с 30%. Подобна обратна корелация между риска от инфаркт и високите серумни нива е показана за аполипопротеин А-1, основният структурен протеин на HDL.

Около 40% от пациентите с явна ИБС, особено млади пациенти, имат ниски нива на HDL, но нормални нива на общ и LDL холестерол. Ниските стойности на HDL често се срещат в комбинация с фамилна хиперлипидемия, както и във връзка с инсулинова резистентност, затлъстяване и артериална хипертония или метаболитен синдром.

Възпалителните механизми стават все по-важни за развитието на артериосклероза - възпалителните маркери като силно чувствителния CRP (hs-CRP) и интерлевкин 6 (IL-6) са прогностични при пациенти с коронарна артериална болест. Възпалителната каскада намалява нормалната способност на ендотела да произвежда азотен оксид (NO). Има левкоцитна адхезия и миграция в съдовата стена. Тромбоцитите вече не могат да бъдат възпрепятствани да се агрегират върху стената на съда.

Ефект на HDL

HDL холестеролът играе централна роля в обратния транспорт на холестерола; той транспортира холестерола от периферните тъкани обратно до черния дроб, при което усвояването на холестерол в периферната тъкан е намалено. Механизмите на действие на HDL обаче далеч надхвърлят просто обратния транспорт на холестерола. HDL частиците имат различни ефекти: Те могат да предотвратят оксидативно увреждане на LDL частиците в съдовата стена. Освен това HDL и неговият аполипопротеин A-1 могат да свързват различни липополизахариди и ендотоксини и да ги неутрализират. HDL холестеролът може да инхибира активирането на комплемента и да предотврати проникването на макрофагите в стената на кръвоносните съдове.

Като цяло на HDL холестерола може да се припише противовъзпалителен, антитромботичен, антиапоптотичен и антиоксидантен ефект. Тези плейотропни ефекти правят HDL идеалната цел за нови терапевтични подходи за профилактика и терапия на сърдечно-съдови заболявания.

Резултати от проучването

„Хелзинкското сърдечно проучване“ дава първите индикации за положителните ефекти на HDL при хората. Установено е 11% увеличение на стойностите на HDL холестерол при 4000 мъже с повишени нива на холестерол с гемфиброзил. Статистическият анализ показа, че HDL е независим предиктор за намаляването на сърдечно-съдовите събития.

Следват няколко популационни проучвания, които също показват, че HDL е един от най-мощните независими показатели за сърдечно-съдови заболявания.

Конвенционалните подходи за увеличаване на HDL холестерола показват малък успех. Чрез прием на умерено количество алкохол, увеличаване на физическата активност и спиране на консумацията на никотин, подобрения в плазмените нива на HDL от макс. Постигане на 10%.

Добавките с никотинова киселина са в състояние да повишат нивата на HDL с до 30%.

Както успяхме да покажем, интравенозната инфузия с възстановен HDL нормализира нарушената ендотелна функция при пациенти с хиперхолестеролемия чрез увеличаване на бионаличността на NO.

По-нататъшни предклинични проучвания показват, че интравенозното приложение на хомоложен HDL, получен чрез плазмафереза, може да предотврати прогресирането на артериосклерозата и дори да намали по-ранните признаци на артериосклериоза, така наречените "мастни ивици".

Специален вариант на HDL холестерол, ApoA-1 Milano, също може да се превърне в терапевтичен вариант. През 80-те италиански изследователи откриха този конкретен вариант на HDL холестерол при жителите на малък град на езерото Гарда. Той е особено ефективен при премахване на холестерола от артериалната стена. В малко, двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване, 47 пациенти с остър коронарен синдром са получавали инфузии на апоА-1-Милано, вариант на аполипопротеин А-1, на всеки 5 седмици. Обемът на атерома на засегнатата коронарна артерия преди и след тази терапия може да бъде оценен чрез интраваскуларно ултразвуково изследване. Статистическата оценка успя да покаже значително намаляване на обема на атерома с 1 до 4 процента. Тези приложения обаче изискват интравенозна инфузия и следователно не са подходящи за продължително лечение.

Подобен ефект върху серумното ниво на HDL се наблюдава при трансгенни мишки и зайци, когато човешкият аполипопротеин А-1 ген е свръхекспресиран.

Как може да се повиши нивото на HDL?

Значително увеличение на HDL може да се постигне с фибрати. Скоро трябва да се появят нови класове вещества. Особено обещаваща група са инхибиторите на трансфер на протеин на холестерилов естер (CETP).

Този клас вещества инхибира прехвърлянето на холестерилови естери към мастни компоненти, съдържащи аполипопротеин В, което води до увеличаване на HDL фракцията. Две обещаващи вещества, торцетрапиб и JTT-705, успяха да постигнат увеличение на HDL холестерола до 34% -91% в първоначалните клинични проучвания. Значителни увеличения на стойностите на HDL до 106% от първоначалните стойности също бяха измерени в комбинация със статини.

В следваща фаза обаче трябва да се покаже, че повишаването на стойностите на HDL може също да доведе до бъдещо клинично подобрение.

Успяхме да предоставим първите клинични данни за това. Пациенти с хиперлипидемия показват подобрение на съдовата функция 4 седмици след приема на CETP инхибитора JTT-705. Това важи особено за пациенти с ниски стойности на HDL.

Досега класът вещества на CETP инхибиторите показва успешно увеличение на стойностите на HDL с малко странични ефекти. Сега трябва да последват големи клинични проучвания, за да се потвърди ползата за бъдещи сърдечно-съдови събития.

Фигура 1: HDL има противовъзпалителни, профибринолитични и антиоксидативни свойства в допълнение към централната си роля в обратния липиден транспорт. Тези плейотропни ефекти правят HDL холестерола идеалната цел за нови терапевтични подходи за първична и вторична профилактика на сърдечно-съдови заболявания.

Фигура 2: Различните липопротеини имат различни задачи. След като холестеролът се абсорбира от HDL частиците, естерификацията с помощта на LCAT (лецитин: холестерол ацилтрансфераза) води до образуването на сферични β3-HDL частици, които от своя страна могат да абсорбират повече холестерол. Ензимният протеин за пренос на холестеролов естер (CETP) обменя холестериловите естери с триглицеридите. След това холестериловите естери се отстраняват от кръвообращението чрез LDL рецептор. HDL частиците се абсорбират от черния дроб чрез «рецептор за почистване» SR-BI.

Д-р мед. Франк Херман
Клиника по кардиология, Университетска болница Цюрих