SGLT инхибиторите като терапевтичен вариант при пациенти със захарен диабет тип 1

SGLT инхибиторите като терапевтична възможност за пациенти с диабет тип 1

Обобщение

Докато инсулиновата терапия е от съществено значение за оцеляването при захарен диабет тип 1, се изследват поддържащи антихипергликемични вещества, които могат да помогнат за улесняване на гликемичния контрол, без да увеличават риска от хипогликемия. Инхибиторите на котранспортера на натриева глюкоза (SLGT) водят до глюкозурия и свързаното с това понижаване на кръвната захар, механизъм, който също е потенциално обещаващ при захарен диабет тип 1. Настоящият преглед обобщава настоящите данни за ефективността на използването на инхибитор на SGLT при диабет тип 1 и също така подчертава риска от евгликемична кетоацидоза, свързана с тази терапия.

Резюме

Докато инсулиновата терапия е жизненоважна за пациенти с диабет тип 1, са необходими подпомагащи понижаващи глюкозата средства, които помагат за оптимизиране на гликемичния контрол, като същевременно не увеличават риска от хипогликемия. Инхибиторите на ко-транспортера на натриева глюкоза (SGLT) намаляват кръвната глюкоза чрез увеличаване на глюкозурията, механизъм, който работи и при диабет тип 1. Този преглед обобщава текущите данни за ефикасността на SGLT инхибиторите при диабет тип 1 и обсъжда повишения риск от евгликемична кетоацидоза, свързан с този клас лекарства.

Въведение

Хронично високите нива на кръвната захар при хора с диабет тип 1 повишават риска от микроваскуларни [1] и макросъдови [2] усложнения. Интензивната инсулинова терапия и оптималният контрол на кръвната захар могат значително да намалят риска от такива усложнения, особено в комбинация с адекватен контрол на кръвното налягане и липидния метаболизъм [1, 2].

Тъй като инсулинът може да се прилага само подкожно при терапия на диабет тип 1 (T1DM), което не съответства на физиологичното освобождаване от бета-клетката, това води до повишена вариабилност на кръвната захар, наддаване на тегло и риск от хипогликемия [3, 4]. Поради тези причини много хора с T1DM не постигат препоръчаните целеви стойности [5, 6], а продължителността на живота все още е под средната за метаболитно здравите хора.

За да се преодолеят споменатите ограничения на настоящия режим на инсулинова терапия, се проучват допълнителни възможности за медикаментозна терапия [7].

Сега има изследвания върху почти всички класове вещества, чието използване има физиологичен смисъл. От групата на инхибиторите на дипептидил пептидаза (DPP4i), ситаглиптинът е може би най-широко изследваното вещество в T1DM. Наличните проучвания обаче не показват убедителна полза [8,9,10].

Резултати от проучването REMOVAL, 36-месечен RCT (н = 438), при която метформинът е изследван като допълнителна терапия към инсулиновата терапия при T1DM, нито може да покаже значително намаляване на дебелината на интима-среда на каротидата в първичната крайна точка, нито първоначално умерените подобрения на хемоглобина A1c (HbA1c), 24%) по време на проучването [11].

В ADJUNCT ONE (52 седмици, н = 1398), Liraglutide показва значително подобрение на HbA1c, намаляване на теглото и намаляване на дневната доза инсулин в сравнение с плацебо, но подобрението на HbA1c е много умерено (в зависимост от дозата на антагониста на глюкагоноподобния пептид 1 рецептор [GLP1-RA], 15–0,2% след 52 седмици), докато рискът от хипогликемия и хипергликемия с кетоацидоза се е увеличил значително, което кара Ново Нордиск да прекрати одобрението на лираглутид при T1DM [12].

Тъй като инхибиторите на свързан натрий-глюкоза (SGLT) имат независим от инсулина механизъм на действие и водят до повишено отделяне на глюкоза в урината, те също представляват възможна терапевтична възможност в допълнение към инсулиновата терапия при T1DM. представят текущата ситуация на изследване при T1DM и възможните странични ефекти (преглед на фиг. 1).

Преглед на изследванията на свързан с натрий-глюкоза транспортер (SGLT) (1)/2 инхибитори при захарен диабет тип 1 и техните основни характеристики

Емпаглифлозин - EASE-2 и EASE-3

Програмата EASE (Empagliflozin като добавка към inSulin терапия) при пациенти с диабет тип 1 (T1DM) включва две многоцентрови, рандомизирани, двойно-слепи, плацебо контролирани паралелни групови проучвания с перорални дози empagliflozin веднъж дневно в продължение на 52 седмици (EASE-2) или 26 седмици (EASE-3). EASE-2 и EASE-3 изследваха безопасността и ефикасността на емпаглифлозин 10 и 25 mg като допълнителна терапия към засилена инсулинова терапия при T1DM, EASE-3 имаше допълнително рамо с емпаглифлозин 2,5 mg.

723 пациенти за EASE-2 и 961 пациенти за EASE-3 са записани основно в Европа и Северна Америка. Те са имали средна продължителност на диабета

21,7 години и среден индекс на телесна маса (ИТМ) от

Наблюдава се намаление на HbA1c между -0,45 и -0,54% при двете по-високи дози емпаглифлозин, докато при емпаглифлозин 2,5 mg има намаление на HbA1c с -0,28%. Намаляването на теглото също е по-ниско с дозата от 2,5 mg (табл. 1). Въпреки това, за разлика от дозата от 10 или 25 mg, ниската доза не показва никакво увеличаване на честотата на кетоацидоза [13].

Дапаглифлозин - DEPICT-1 и DEPICT-2

DEPICT-1

DEPICT-1 (оценка на дапаглифлозин при пациенти с неадекватно контролиран диабет тип 1) изследва дапаглифлозин 5 mg и 10 mg в сравнение с плацебо за 24 седмици като допълнителна терапия към инсулиновата терапия при пациенти с неадекватно лекуван T1DM.

778-те предимно европейски участници в проучването са имали средна възраст 42,5 (± 13,9) години и средна продължителност на диабета 20,3 (± 11,8) години.

И двете дози 5 mg и 10 mg дапаглифлозин показват значително намаляване на HbA1c (-0,42 спрямо -0,45%) и телесно тегло (-2,96% спрямо 3,72%). Степента на диабетна кетоацидоза е 2% (дапаглифлозин 5 mg) и 3% (дапаглифлозин 10 mg) [14].

DEPICT-2

DEPICT-2 е второто рандомизирано проучване за оценка на ефикасността и безопасността на дапаглифлозин 5 mg и 10 mg в продължение на 24 седмици като допълнителна терапия към инсулин при 813 възрастни пациенти с диабет тип 1 и неадекватен гликемичен контрол. Докато DEPICT 1 се извършва основно с европейски и северноамерикански участници в проучването, DEPICT-2 включва и 20% азиатски участници.

Средната възраст на изследваната популация е 42,7 години, с продължителност на диабета 19,3 години. Средната изходна стойност на HbA1c е 8,4%, средната начална телесна маса е 79,2 kg, а средната изходна стойност на BMI е 27,6 kg/m 2 .

Резултатите от проучването са сравними с резултатите от проучването DEPICT-1 (Tab. 1; [15]).

Сотаглифлозин - inTandem1, inTandem2 и inTandem3

Двойният инхибитор на SGLT 1 и SGLT 2 сотаглифлозин е изследван в комбинация с инсулинова терапия в проучванията в тандем 1–3.

InTandem1

Това многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, проведено на 75 места в САЩ и Канада, оценява безопасността и ефективността на пероралния сотаглифлозин 200 или 400 mg като допълнителна терапия към инсулин за 52 седмици при възрастни пациенти с неадекватно лекуван T1DM.

793 пациенти със средна продължителност на диабет от 24,4 (± 12,8) години, среден HbA1c от 7,6% (± 0,7) и среден ИТМ от 29,7 kg/m 2 взеха участие в проучването.

Стойността на HbA1c може да бъде намалена чрез прием на сотаглифлозин 200 mg с -0,36% и сотаглифлозин 400 mg с -0,41%. Телесното тегло намалява съответно с −2,79% и −4,02%. Доказано е, че рискът от диабетна кетоацидоза се увеличава със сотаглифлозин 200 mg (3,4%) и 400 mg (4,2%) [16].

InTandem2

InTandem2 изследва приложението на сотаглифлозин 200 или 400 mg веднъж дневно в комбинация с оптимизирана инсулинова терапия в продължение на 52 седмици при възрастни с T1DM.

782 пациенти със средна продължителност на диабета от 18,4 години (± 10,9), среден HbA1c от 7,7% (± 0,8) и среден ИТМ от 27,8 kg/m 2 (± 5,1) бяха хванати в капан в 17 европейски страни и Израел.

Стойността на HbA1c е намалена с -0,37% със сотаглифлозин 200 mg и с -0,35% с 400 mg. Телесното тегло на пациентите може да бъде намалено с -2,48% под 200 mg и с -3,08% под 400 mg. Установено е, че рискът от диабетна кетоацидоза е 2,3% при дозата от 200 mg и 3,4% под 400 mg сотаглифлозин [17].

InTandem3

1402 участници с T1DM са лекувани или със сотаглифлозин 400 mg, или с плацебо в продължение на 24 седмици.

Сотаглифлозин 400 mg намалява HbA1c с -0,46% и телесно тегло с -2,98 kg, степента на диабетните кетоацидози е 3% [18].

Във всички изброени по-горе проучвания инхибиторът на SGLT не показва повишен риск от тежка хипогликемия [13, 15].

дискусия

Във всички фази 3 проучвания на споменатите програми са показани понижаване на стойността на HbA1c, понижаване на дневната доза инсулин и намаляване на теглото по време на лечение с инхибитори на SGLT при пациенти с T1DM и недостатъчен гликемичен контрол. Всички проучвания включват участници, които имат среден ИТМ между 28 и 30 kg/m 2, дори ако това не е задължителен критерий за включване.

Както вече е известно от проучванията при захарен диабет тип 2, инхибиторите на SGLT също повишават риска от генитални гъбични инфекции при T1DM. Докато дапаглифлозин, сотаглифлозин и емпаглифлозин 10 или 25 mg имат приемлива понижаваща кръвната захар сила, всички те имат до 3-кратно увеличение на скоростта на диабетните кетоацидози. За емпаглифлозин 2,5 mg това увеличение не е показано в EASE-3, но намаляването на кръвната захар е много умерено с намаляване на HbA1c от -0,28%.

Тъй като инхибиторите на SGLT поддържат нивата на кръвната захар в нормогликемичния диапазон дори по време на кетоацидоза чрез по-нататъшно отделяне на глюкоза в урината (еугликемична кетоацидоза), кетоацидозите може да не бъдат разпознати по-късно при лечение с инхибитори на SGLT, тъй като хипергликемията е съществена характеристика. Кетоацидозите остават потенциално животозастрашаващо усложнение при T1DM със смъртност, която според последните американски данни е под 1% като цяло, но е значително по-висока при хора над 60-годишна възраст [19]. Една от възможните причини за повишената скорост на кетоацидозите е повишената секреция на глюкагон, която се наблюдава при инхибиторите на SGLT. Това може да доведе до повишен транспорт на мастни киселини в митохондриите и по този начин до повишено бета окисление [20]. Съответно правилният подбор на потенциални пациенти с T1DM, които трябва да получат поддържаща SGLT (1)/2 инхибиторна терапия, както и обучение относно правилното поведение в контекста на заболяванията, играят важна роля. Таблица 2 обобщава най-важните мерки в контекста на такъв старт на терапията.

В момента продължава процесът на одобрение за инхибитори на SGLT за T1DM, но остава да се определи кои групи пациенти могат да се възползват особено от тях. Това ще бъдат предимно пациенти с наднормено тегло или затлъстяване с T1DM, при които инсулиновата терапия не може да постигне задоволителен контрол на кръвната захар въпреки опитите за оптимизация. Дали терапиите с инхибитори на SGLT, освен понижаване на кръвната захар, също имат защитни бъбречни и/или сърдечно-съдови ефекти при T1DM, трябва да се проучи в отделни проучвания на крайните точки.

литература

Nathan DM, Genuth S et al (1993) Ефектът на интензивното лечение на диабета върху развитието и прогресирането на дългосрочни усложнения при инсулинозависим захарен диабет. N Engl J Med 329 (14): 977-986. https://doi.org/10.1056/NEJM199309303291401

Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY et al (2005) Интензивно лечение на диабет и сърдечно-съдови заболявания при пациенти с диабет тип 1. N Engl J Med 353 (25): 2643-2653. https://doi.org/10.1056/NEJMoa052187

Изследователската група за контрол на диабета и усложненията (1997) Хипогликемия в проучването за контрол и усложнения на диабета. Диабет 46 (2): 271-286 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9000705)

Изследователската група на DCCT (1988) Повишаване на теглото, свързано с интензивна терапия в проучването за контрол на диабета и усложненията. Диабетна грижа 11 (7): 567-573. https://doi.org/10.2337/diacare.11.7.567

McKnight JA, Wild SH, Lamb MJE, Cooper MN, Jones TW, Davis EA et al (2015) Гликемичен контрол на диабет тип 1 в клиничната практика в началото на 21 век: международно сравнение. Diabet Med 32 (8): 1036-1050 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25510978)

Miller KM, Foster NC, Beck RW, Bergenstal RM, DuBose SN, DiMeglio LA et al (2015) Текущо състояние на лечението на диабет тип 1 в САЩ: актуализирани данни от T1D Exchange Clinic Registry. Diabetes Care 38 (6): 971-978 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25998289)

George P, McCrimmon RJ (2013) Потенциална роля на неинсулиновата спомагателна терапия при диабет тип 1. Diabet Med 30 (2): 179-188. https://doi.org/10.1111/j.1464-5491.2012.03744.x

Griffin KJ, Thompson PA, Gottschalk M, Kyllo JH, Rabinovitch A (2014) Комбинирана терапия със ситаглиптин и лансопразол при пациенти с наскоро възникнал диабет тип 1 (REPAIR-T1D): 12-месечни резултати от многоцентрово, рандомизирано, плацебо контролирано, изпитване фаза 2. Lancet Diabetes Endocrinol 2 (9): 710-718

Hari Kumar KVS, Shaikh A, Prusty P (2013) Добавяне на екзенатид или ситаглиптин към инсулин при нов диабет тип 1: рандомизирано, отворено проучване. Diabetes Res Clin Pract 100 (2): e55 - e58. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2013.01.020

Zhao Y, Yang L, Xiang Y, Liu L, Huang G, Long Z et al (2014) Инхибиторът на дипептидил пептидаза 4 ситаглиптин поддържа β-клетъчна функция при пациенти с скорошен латентен автоимунен диабет при възрастни: едногодишно проспективно проучване. J Clin Endocrinol Metab 99 (5): 876-880

Petrie JR, Chaturvedi N, Ford I, Brouwers MCGJ, Greenlaw N, Tillin T et al (2017) Сърдечно-съдови и метаболитни ефекти на метформин при пациенти с диабет тип 1 (ПРЕМАХВАНЕ): двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване. Lancet Diabetes Endocrinol 5 (8): 597-609. https://doi.org/10.2337/dc16-0691

Mathieu C, Zinman B, Hemmingsson JU, Woo V, Colman P, Christiansen E et al (2016) Ефикасност и безопасност на лираглутид, добавен към лечението с инсулин при диабет тип 1: ADJUNCT ONE рандомизирано проучване за лечение към целта. Diabetes Care 39 (10): 1702-1710 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27506222)

Rosenstock J, Perkins BA, Marquard J, Laffel LM, Neubacher D, Kaspers S et al (2018) Емпаглифлозин като допълнение към инсулиновата терапия при диабет тип 1: проучванията EASE. Грижа за диабета. Https://doi.org/10.2337/dc18-1749

Dandona P, Mathieu C, Phillip M, Hansen L, Griffen SC, Tschöpe D et al (2017) Ефикасност и безопасност на дапаглифлозин при пациенти с неадекватно контролиран диабет тип 1 (DEPICT-1): 24-седмични резултати от многоцентрово, двойно- сляпо, фаза 3, рандомизирано контролирано проучване. Lancet Diabetes Endocrinol 5 (11): 864-876

Mathieu C, Dandona P, Gillard P, Senior P, Hasslacher C, Araki E et al (2018) Ефикасност и безопасност на дапаглифлозин при пациенти с неадекватно контролиран диабет тип 1 (проучването DEPICT-2): 24-седмични резултати от рандомизиран контролиран опит. Грижа за диабета. Https://doi.org/10.2337/dc18-0623

Buse JB, Garg SK, Rosenstock J, Bailey TS, Banks P, Bode BW et al (2018) Сотаглифлозин в комбинация с оптимизирана инсулинова терапия при възрастни с диабет тип 1: Северноамериканското проучване Intandem1. Грижа за диабета. Https://doi.org/10.2337/dc18-0343

Danne T, Cariou B, Banks P, Brandle M, Brath H, Franek E et al (2018) Намаляване на HbA1c и хипогликемия на 24 и 52 седмици със Sotagliflozin в комбинация с инсулин при възрастни с диабет тип 1: Европейското проучване Intandem2. Грижа за диабета. Https://doi.org/10.2337/dc18-0342.

Garg SK, Henry RR, Banks P, Buse JB, Davies MJ, Fulcher GR et al (2017) Ефекти на добавения към инсулин сотаглифлозин при пациенти с диабет тип 1. N Engl J Med.https: //doi.org/10.1056/NEJMoa1708337

Umpierrez G, Korytkowski M (2016) Диабетни спешни състояния-кетоацидоза, хипергликемично хиперосмоларно състояние и хипогликемия. Nat Rev Endocrinol 12 (4): 222-232. https://doi.org/10.1038/nrendo.2016.15

Ogawa W, Sakaguchi K (2016) Евгликемична диабетна кетоацидоза, индуцирана от инхибитори на SGLT2: възможен механизъм и фактори, допринасящи за това. J Изследване на диабета 7 (2): 135-138

Mccrimmon RJ, Henry RR (2018) Допълнителна терапия с инхибитор на SGLT при диабет тип 1. Диабетология 61: 2126-2133