Развитие на колоректален рак

Различни пътища и предварителни етапи - диференцирана номенклатура

Произходът на колоректалния карцином: Специфична номенклатура за различни пътища и лезии на предшественици

Танапфел, Андреа; Завист, Матиас; Авст, Даниела; Баретон, Густаво

Заден план: Разбирането за развитието на колоректални карциноми непрекъснато се разширява чрез широко прилагани молекулярни патологични методи. По този начин различните пътища на развитие могат не само да бъдат демонстрирани на молекулярно ниво, но и да бъдат направени видими хистопатологично. За да се определят единни стандарти в диагностиката - по-специално за предварителните версии - СЗО предлага нови условия и термини, които трябва да бъдат приложени с незабавен ефект.

Метод: В тази статия е обяснена концепцията за интраепителна неоплазия, която замества термина дисплазия. Освен това, използвайки тази концепция, е описан нов механизъм за развитие на колоректален рак въз основа на селективен преглед на литературата. Въпросът колко често се появяват предварителни лезии, възникващи в резултат на новоописания механизъм в ежедневната клинична практика извън скрининга, се анализира, като се използват данни от собствения ни пациентски колектив. Получените клинични последици се обсъждат, като се вземат предвид насоките S3 „Колоректален карцином“.

Резултат: Новите видове лезии на предшественици (SSA, „приседнали назъбени аденоми“) съставляват около 7% от всички аденоми в нашия собствен пациентски колектив. Те са предимно в десния полукълб. Традиционните назъбени аденоми (TSA) се диагностицират в около 1-3% от случаите. TSAs се отстраняват за предпочитане в левия хемиколон, както и в ректума.

Заключение: Описаните честоти и локализации са в съответствие с данните, първоначално публикувани в международен план. Поради риска от по-бързо прогресиране на назъбените лезии, пълно отстраняване и съкратен контролен интервал - според настоящите насоки това е три години - препоръчително.

Терминологията за предшествениците на аденокарциноми в стомашно-чревния тракт се е променила значително през последните години. Докато някои нововъведения засягат целия стомашно-чревен тракт, са добавени други, нови елементи - например в колоректума. По-нататък ще бъде обсъден терминът "интраепителна неоплазия (IEN)", който обикновено трябва да се прилага за целия гастроинтестинум. Освен това е описана нова същност на предшествениците на колоректален рак, която се обсъжда въз основа на нашите собствени данни и резултатите от селективен преглед на литературата.

Докато терминът "дисплазия" в миналото се използваше относително непоследователно от патолози и клиницисти, през последните години се появи желанието да се използва ясна номенклатура на национално и международно ниво. Термините „дисплазия“, атипия или „регенеративна хиперплазия с атипия“ трябва да изчезнат от констатациите и да бъдат заменени с еднакво дефинирани термини.

Поради това СЗО предлага да се замени терминът „дисплазия“ с „интраепителна неоплазия“. Терминът интраепителна неоплазия трябва да се разбира като несъмнено неопластична епителна пролиферация, която е свързана с повишен риск от карцином (= предракова лезия) (1). Концепцията за несъмнена неоплазия явно се противопоставя на регенеративни или метапластични промени. Когато диагностицира интраепителна неоплазия, патологът определя, че няма възпалително-регенеративни или хиперпластични промени, но че вече съществува „истинско новообразувание“ - което обаче все още не е инвазивно.

Следователно терминът „интраепителна неоплазия“ (IEN) се прилага не само - следвайки препоръката на СЗО - за лезии в хранопровода, лигавицата на Барет, стомаха и дванадесетопръстника, но също така и за тези в колоректума. По-нататък се обсъжда специалната ситуация в колоректума, където прекурсорите (аденоми) с различно изразени интраепителни новообразувания са сред най-честите образувания, изследвани в патологията.

Аденокарцином в колоректума

Аденомите (IEN) на стомашно-чревния тракт (стомах, тънки черва, колоректум) са предшественици, от които аденокарциномите могат да се развият на различни интервали (няколко месеца до години). Според СЗО аденомите се разделят на нискостепенни (LGIEN = лека интраепителна неоплазия) и високостепенни (HGIEN = високостепенна интраепителна неоплазия) форми.

Ако аденом не бъде отстранен, клетките на аденом продължават да се размножават. Средно аденомите се увеличават с 52% в рамките на 2 години (2). Повечето аденоми са разположени в ректосигмоида (66-77%).

В зависимост от хистологичния модел на растеж най-често срещаните форми са тубулни аденоми с> 80% тубулен тип (70-80% от всички аденоми и около 90% от аденомите 80% вилозни структури) или тубуло-вилуси (20–80% вилозни пропорции) аденоми (общо около 20% от всички аденоми).

Честотата на HGIEN или инвазивен карцином в аденома корелира с нарастващия размер на аденом, увеличаване на вилозната архитектура (около 20% от вилозните/тубуловилозни аденоми показват HGIEN), както и с появата на множество аденоми и възрастта на пациента (3, 4 ). Например, честотата на инвазивните карциноми при тубулни аденоми е 2 cm и се увеличава до> 50% (4).

Нови пътища за колоректален рак: назъбена канцерогенеза

Патологично описаното от Morson (6) и от Fearon et al. (7) „Аденома-карциномната последователност“, която е подплатена с характерни молекулярни промени, е решаващият път за спорадична канцерогенеза в колоректума от края на 80-те години. Мутацията на първичния ключ за аденома-карциномната последователност се отнася до гена APC. Вторичните генетични промени са мутации на TP53 и KRAS, както и развитието на хромозомна нестабилност (CIN). Микросателитното състояние е стабилно (MSS) (5). Според сегашните познания около 60% от спорадичните карциноми възникват от аденома-карциномна последователност. Предшествениците на тази многоетапна концепция са тубуларни, тубуловилови и вилозни аденоми с различна степен на интраепителна неоплазия.

През последните години молекулярно генетичните находки показаха, че има и други пътища в допълнение към последователността аденом-карцином:

т. нар. назъбена канцерогенеза, като предшественик на която се разглежда относително новата същност на „приседналия назъбен аденом (SSA)“
смесен тип, който съчетава молекулярните характеристики на другите два канцерогенни пътя и чиито предшественици могат да бъдат "традиционният назъбен аденом (TSA)" или вилозен аденом (8, 9).

Първичната ключова мутация за алтернативния назъбен път се крие в гена BRAF с нарушаване на апоптозата на криптния епител, последвано от стареене с метилиране на епигенетичен промотор (CpG) и последователни генни откази (например hMLH1, MGMT, p16) и развитие на предимно високо ниво Микросателитна нестабилност (MSI-H). При „смесения тип“ първичната генетична аберация е мутацията на KRAS с метилиране на вторичен епигенетичен промотор (CpG) и генни недостатъци, и мутации на APC и TP53 присъстват; състоянието на микросателита е или ниско нестабилно (MSI-L), или стабилно (MSS). Тази диференциация е клинично значима, тъй като карциномите, възникнали по алтернативния назъбен път, са разположени предимно от дясната/проксималната страна и имат добра прогноза с 5-годишна преживяемост> 70%, докато вторият подтип е предимно ляв/дистален настъпва и неблагоприятна прогноза с 5-годишна преживяемост от (графичен gif ppt) .

Тъй като назъбеният път на развитие на колоректалния рак може да бъде по-бърз, познаването и диагностиката на лезиите на предшествениците са от решаващо значение.

Хистологично дефинирани предшественици

Новите образувания (приседнали назъбени аденоми [SSA] и традиционни назъбени аденоми ([TSA]) са дефинирани едва наскоро. Те се считат за предшественици на карциноми, които възникват след назъбения път на канцерогенезата. Хиперпластичните полипи (HP) са формално не-неопластични лезии Въз основа на единствените сега известни данни и относително сходната, но не същата морфология на хиперпластичните полипи и приседналите назъбени аденоми (SSA), може да се приеме, че SSA преди това са били погрешно класифицирани като хиперпластични полипи.

Сесивни назъбени аденоми

Сесилните назъбени аденоми (SSA) обикновено са> 5 mm, лежат в дясното дебело черво и са плоско повдигнати, така че не изпъкват полипи в чревния лумен (10–13). SSA е относително трудно да се види ендоскопски. Те са отделени от заобикалящата ги среда със слуз. Поради своята морфология и локализация, те могат да бъдат основна причина за така наречените интервални карциноми.

Сега е безспорно, че SSA е предшественик на назъбения път на канцерогенезата. Диференциално диагностичното разграничение между HP и SSA се основава на типична цялостна картина с характерни критерии на SSA като

L- и Т-образни клонове в основата на криптата
Назъбеност до основата на криптата
разширени, базални често „ъглови“ крипти
понякога се срещат „обърнати крипти“, достигащи под лигавицата на L. muscularis.

Традиционни назъбени аденоми

Традиционните назъбени аденоми (TSA), за разлика от SSA, са полипоидни лезии, изпъкнали в чревния лумен. Те съчетават архитектурата на хиперпластични полипи, подобна на зъб-зъб, с IEN на класическите аденоми. Те съставляват около 1% от всички колоректални аденоми и са разположени предимно в ляво-дебелото черво и ректума.

TSA се характеризират молекулярно с висока честота на KRAS мутации (12).

Хетерогенна група лезии се включва в термина „смесен полип“, който може да съдържа части от назъбени аденоми, хиперпластични полипи, както и класически тубулни, тубуло-вилусни или вилусни аденоми.

Като цяло терминът „полип“ е неудачен избор, тъй като не се взема предвид предпластичният характер на тези лезии. Международната литература обаче използва този термин. Поради това работната група „Стомашно-чревна патология“ в Германското общество по патология препоръчва първо да се назоват морфологичните компоненти на лезията и да се постави терминът „смесен полип“ в скоби след тях; Например: приседнал назъбен аденом и тубуларен аденом с лека интраепителна неоплазия (смесен полип) (лична комуникация).

Хиперпластичните полипи (HP) са най-често срещаните колоректални полипи. Те се намират главно в ректума и в лявото дебело черво и обикновено имат диаметър (маса 1 gif ppt) .

В 8% от случаите на аденом на Бохум (n = 657) и в 3% от случаите в Дрезден (n = 79) е имало заседнали назъбени аденоми (SSA), както и в 3% от случаите от Бохум (n = 246) и 1% от случаите (n = 26) от Дрезден откриха традиционни назъбени аденоми (TSA). Смесени полипи са открити в 82 случая от колектива на Бохум (1%) и в 10 случая от колектива в Дрезден (0,5%).

В колектива на Бохум 482 от 657 приседнали назъбени аденоми (73%) са в сляпата, възходящото дебело черво и напречното дебело черво. 131 от лезиите (20%) са отстранени в низходящото дебело черво, сигмоидното дебело черво и ректума. В 44 случая (7%) местоположението не може да бъде определено ретроспективно.

55 от 79 (70%) приседнали назъбени аденоми (SSA) от Дрезден са били разположени в сляпото черво, възходящото дебело черво и напречното дебело черво. 14% от останалите SSA (n = 11) са разположени в останалото дебело черво и 4% (n = 3) в ректума. В 7 случая (9%) местоположението не може да бъде определено ретроспективно. По този начин 73% от SSA на Бохум и 70% от SSA на Дрезден са в цекума, възходящото дебело черво и напречното дебело черво (Таблица 2 gif ppt) .

От TSA от колектива в Дрезден само 15,5% (n = 4) са разположени в сляпото черво, възходящото дебело черво и напречното дебело черво. 19% (n = 5) са в останалата част на дебелото черво. 46% от TSA (n = 12) са разположени в ректума. В 5 случая (19%) локализацията не може да бъде изяснена ретроспективно (Таблица 3 gif ppt) .

6.5% от SSA и 34.5% от TSA в Дрезден показват дълбоки интраепителни неоплазии/епителни дисплазии.

Сравнението на честотите на обектите в рамките на двата колектива показва, че диагнозата "сесилен назъбен аденом" (SSA) изглежда се увеличава, особено в десния полукълб. Това увеличение на честотата със сигурност се дължи и на промененото биопсично поведение на ендоскопите, които признават важността на лезиите, наричани по-рано "хиперпластични полипи".

Клинични последици за терапията и профилактиката

Съгласно настоящите насоки S3 на DGVS, полипите (диаметър 5 mm) трябва да бъдат напълно отстранени и изпратени отделно за хистологично изследване. Трябва да се посочи местоположението на полипите.

След отстраняване на плоски или приседнали аденоми, използвайки техниката на парчета, честотата на рецидиви се увеличава значително (9–28%), особено в случай на по-големи аденоми. Специалната група пациенти, лекувани по този начин, трябва да получи контролна колоноскопия на по-кратки интервали поради увеличената честота на локални рецидиви или увеличената честота на метахронични лезии: първоначално след 2–6 месеца, след това след 3 години, след това след 5 години, в отделни случаи при необходимост по-рано.

В случай на по-големи (≥ 1 cm) и особено дясно приседнали назъбени аденоми (по-рано класифицирани като хиперпластични полипи) изглежда съществува потенциален риск от ускорено прогресиране до карцинома (чрез назъбен път на канцерогенеза), така че в тези случаи пълно отстраняване и по-кратък контролен интервал препоръчително (след 3 години според текущите познания).

Дори след отстраняване на TSA, което се проявява предимно в лявото дебело черво, е показана последваща грижа, аналогична на SSA, поради повишения риск от прогресия.

В случай на непълно отстраняване или отстраняване, използвайки техниката на парчета (ръбовете не могат да бъдат надеждно оценени хистологично), мястото за биопсия трябва да се провери в кратки срокове. Тук също трябва да се стремите към интервал от време от 2 максимум 6 месеца за контроли.

При проучвания от англо-американския езиков район полезността на препоръките на немските насоки многократно се обсъжда и се препоръчва биопсия/отстраняване на предишни лезии, по-големи от 1 cm в колоректума. По-специално, научният път трябва да се проправи за методите на виртуалната колоноскопия, които липсата на хистологични доказателства възпрепятстват приемането, поне в Германия. В текущо проучване (14), което препоръчва лезии с размер под 1 cm да не се биопсират или оставят in situ, хистологичните резултати са изключително трудни за интерпретация, тъй като групата на назъбените лезии на предшественици е под 1%.

Авторите заявяват, че няма конфликт на интереси по смисъла на насоките на Международния комитет на редакторите на медицински вестници.

Дати на ръкописи
представено: 20 ноември 2009 г., преработена версия приета: 20 април 2010 г.

Адрес за автора
Професор доктор. мед. Андреа Танапфел
Институт по патология
Рурски университет в Бохум
Burkle-de-la-Camp Място 1
44789 Бохум

Произходът на колоректалния карцином: Специфична номенклатура за различни пътища и лезии на предшественици

Заден план: Широкото приложение на молекулярни методи в патологията даде постоянен напредък в нашето разбиране за произхода на колоректалния карцином. Множество пътища на канцерогенеза са демонстрирани на молекулярно ниво и визуализирани на хистопатологично ниво. Съответно СЗО предлага редица нови обозначения и термини, особено за лезии на предшественици, за да се установи единен стандарт за клинична диагноза. Те трябва да бъдат приложени на практика наведнъж.

Методи: В тази статия обясняваме концепцията за интраепителна неоплазия, която замества по-старата концепция за дисплазия. Освен това, ние използваме тази концепция, за да опишем нов механизъм на канцерогенеза за колоректален карцином, въз основа на селективен преглед на литературата. Използваме данни от нашия собствен пациентски колектив, за да изчислим честотата в клиничната практика (но не и скрининг) на прекурсорни лезии, възникващи от новопредложения механизъм. И накрая, обсъждаме клиничните последици, които са разгледани в германските насоки S3 за колоректален карцином.

Резултати: Новият тип прекурсорна лезия, наречена „приседнал назъбен аденом“ (SSA), представлява около 7% от всички аденоми в нашия пациентски колектив и обикновено се намира в десния полукълбо. Традиционно назъбените аденоми (TSA) съставляват 1% до 3% от нашите случаи и са открити главно в левия полукълб и ректума.

Заключение: Нашите наблюдения върху честотата и местоположението на назъбени аденоми са в съответствие с първоначалните открития, публикувани в международната литература. С оглед на риска назъбените лезии да прогресират по-бързо, препоръчително е те да бъдат напълно премахнати, с последващо проследяване на кратък интервал след това (3 години според германските насоки S3).

Как да цитирам
Tannapfel A, Neid M, Aust D, Baretton G: Произходът на колоректалния карцином: специфична номенклатура за различни пътища и прекурсорни лезии.
Dtsch Arztebl Int 2010; 107 (43): 760-66. DOI: 10.3238/arztebl.2010.0760