Базирани на патомеханизъм нови профилактични и терапевтични подходи за повръщане, предизвикано от химиотерапия

1 От Катедрата по вътрешни болести Клиника по вътрешни болести IV Онкология/хематология/хемостазеология (ръководител: проф. Д-р Ханс Йоахим Шмол) от Университета Мартин Лутер Хале-Витенберг, нова профилактика, базирана на патомеханизъм и терапевтични подходи за повръщане, предизвикано от химиотерапия, за постигане на академичната степен Dr. мед. хабил. представен на Медицинския факултет на Университета Мартин Лутер Хале-Витенберг от Dr. мед. Карин Луисе Йохана Йордания р. на в Хилдесхайм Рецензент: 1. Проф. д-р. Вилфрид Мау, Университет в Хале 2. Проф. Д-р Райнхард Андрессен, Университет в Регенсбург 3. Проф. Д-р Антъни Д. Хо, Хайделбергски университет

4.4.1 Метоклопрамид в забавена фаза на повръщане с умерено еметогенна химиотерапия Дозировка и странични ефекти на метоклопрамид Други антиеметици Класически невролептици Атипичен невролептик Оланзапин Бензодиазепини Антихистамини Антиеметична профилактика и терапия, стандартен практически подход Профилактика на емутогенна умерена химиотерапия Минимално еметогенна химиотерапия Профилактика на забавено повръщане Силно еметогенна химиотерапия Умерено еметогенна химиотерапия Ниска и минимално еметогенна химиотерапия Терапия на изпреварващо повръщане Терапия, когато антиеметичната ефикасност е неадекватна Оригинална творба към дисертацията на хабилитационните дисертации обяснения на автобиографии благодаря

7 Терапия за болка Хранителна терапия Установяване и грижа за венозните достъпи Грижа за кожата и лигавицата (цитопротекция) в случай на лъчение или химиотерапия Психосоциални грижи за пациента и неговите близки Терапия и профилактика на умора Рехабилитация Поддържащата терапия следва гледката на холистичния поглед на страдащия от тумор човек. Пациентът не трябва да се разглежда само като човек, чийто тумор се е свил в резултат на терапията, но чиито индивидуални нужди трябва да бъдат взети предвид в цялостната концепция за лечение. Следователно лечението на злокачествени заболявания може да бъде ефективно и разумно само ако адекватно се използват придружаващи поддържащи мерки. Превенцията на индуцирано от химиотерапия гадене и повръщане е един от най-важните компоненти на поддържащата терапия. Тези нежелани реакции се изпитват като особено тревожни от пациентите (Таблица 1). Оптималната антиеметична профилактика не само подобрява качеството на живот на пациента, но също така има решаващо влияние върху успеха на противотуморната терапия, като предотвратява нежелани забавяния или прекратяване на лечението. 7-ми

15 4a (лява снимка) се показва. 7-те трансмембранни субединици, показани на фигура 4Ь, показват местата на свързване (червени) за NK1RA (стрелка) в различно представяне. Интересното е, че тези места на свързване за NK1RA лежат по-дълбоко в трансмембранните структури. от Фигура 4: Неврокининов 1 рецептор (зелените кръгове маркират местата на свързване на вещество Р), модифициран според (Hokfelt et al., 2001) NK1 рецепторите се намират главно в ЦНС, но се срещат и в стомашно-чревния тракт (Diemunsch и Grelot, 2000; ., 2001). Специален индикатор, наречен SPARQ (субстанция Р антагонистичен рецепторен квантор) е разработен за изобразяване на неврокинин 1 рецептори в PET (Del Rosario et al., 1993). Този индикатор има висок афинитет към NK1 рецептора, нисък неспецифичен свързващ капацитет и добро проникване през кръвно-мозъчната бариера. Фигура 5 показва проследяващото свързване с NK1 рецепторите в мозъка на здрав мъж на тестваното лице преди (лява снимка) и след (дясна снимка) приложение на NK1RA апрепитант (лява снимка) (Bergstrom et al., 2004). Апрепитантът е в състояние да заема повече от 90% от NK1 рецепторите (Duffy et al., 2002). 15-ти

18 Различни от лимбичната система на темпоралния лоб, особено амигдалата (напр. Отвращение, неприятна миризма) Вестибуларни аферентни (полисензорно несъответствие в случай на дисбаланс на зрителни, вестибуларни и соматосензорни възбуждания, напр. Морска болест, световъртеж) Имунохистохимично представяне на ентерохромафинните клетки ) в тънките черва Фигура 6: Структури, участващи в повръщащия рефлекс, причинен от цитостатици, модифициран съгласно (Hesketh, 2008) AP: Area postrema, NTS: Nucleus tractus solitarii, 5HT: 5-хидрокситриптамин 18

20 5HIAA 5HIAA/време на креатинина (h) Фигура 7: Екскреция на серотониновия метаболит 5HIAA след един ден терапия с цисплатин 5HIAA: 5HydroxyIndoleacetic acid 2.5 Патофизиология на предизвиканото от химиотерапията повръщане, тъй като веществата не участват в процеса на изпреварващо повръщане в правилния смисъл на повръщането . Все още не са ясни точните патомеханизми. Това психологично предизвикано, научено повръщане може да се появи както преди, така и по време на химиотерапията. Основната причина е неадекватната профилактика на повръщане в предишни химиотерапевтични цикли (Aapro et al., 2005; Jordan et al., 2005a; Morrow et al., 1998). 2.6 Допълнителни патомеханизми на повръщане, предизвикано от химиотерапия Освен серотонин и вещество Р, изглежда, че и други предаватели играят определена, макар и подчинена роля в развитието на гадене и повръщане (Gralla, 1992a; Gralla, 1998). Стимулирането на допаминергичните рецептори на хеморецепторната задействаща зона от апоморфин има 20-то

22 Но катехоламините могат също да допринесат за повръщане, предизвикано от цитотоксично действие. При експерименти с животни директното стимулиране на 2 рецептора в хеморецепторната задействаща зона доведе до повръщане. Индуцираното от допамин повръщане може да бъде намалено с 1/2 рецепторни антагонисти (Gralla, 1983; Hesketh, 2008). Все още не е ясно изяснено дали клинично пренебрежимо антиеметичният ефект на канабиноидите при умерено до силно еметогенна химиотерапия се основава на медиирано от канабиноидни рецептори инхибиране на освобождаването на норепинефрин. Също така не е ясно как се медиира високият антиеметичен ефект на глюкокортикоидите. В допълнение към физиологичния дефицит на кортикостероиди, инхибиране на синтеза на простагландини, стабилизиране на мембраната и намаляване на клетъчния мозъчен оток, също се обсъжда модулиращ ефект върху експресията на 5НТЗ рецептор (Grunberg, 2007). Изглежда, че хистаминът и ацетилхолинът имат подчинено или само косвено влияние върху клетъчното освобождаване на серотонин (Herrstedt, 2004). Например, антагонистите на хистаминовите рецептори и парасимпатолитиците едва ли са ефективни при цитостатично индуцирано гадене и повръщане. 22-ри