От Медицинска клиника Вътрешен град на университета Лудвиг Максимилианс Мюнхен Директор: проф. Д-р М. Райнке

От Медицинска клиника Вътрешен град на университета Лудвиг Максимилианс Мюнхен Директор: проф. Д-р M. Reincke НАРКОТИЧНА ДЪЛГОСРОЧНА ТЕРАПИЯ НА АКРОМЕГАЛНИ ПАЦИЕНТИ С ЛАНРЕОТИДЕН АВТОГЕЛ Дисертация за придобиване на докторска степен по медицина в Медицинския факултет на Университета „Лудвиг Максимилианс” в Мюнхен, представена от Конрад Михаел Кречмар от Лайпциг през 2008 г.

С одобрението на Медицинския факултет на Университета в Мюнхен Репортер: Сърепортер: Ко-супервизия от докторския персонал: PD Dr. J. Schopohl проф. Д-р Б. Колецко, PD д-р Chr. Auernhammer Dr. Б. Гут/Д-р Б. Стефин Дийн: проф. Д-р D. Reinhardt Ден на устния изпит: 17 януари 2008 г.

Съдържание 1 ВЪВЕДЕНИЕ И ИЗЯВЛЕНИЕ НА ПРОБЛЕМА. 6 1.1 ОПРЕДЕЛЕНИЕ НА АКРОМЕГАЛНОСТТА. 6 1.2 ЕПИДЕМИОЛОГИЯ НА АКРОМЕГАЛИЯТА. 9 1.3 ЕТИОЛОГИЯ НА АКРОМЕГАЛИЯТА. 9 1.3.1.1 Физиология на растежния хормон. 10 1.3.1.2 IGF-1. 11 1.3.1.3 Регулиране на секрецията на GH. 12 1.3.1.4 Патофизиология на акромегалията. 14 1.4 АКРОМЕГАЛНА КЛИНИКА. 15 1.4.1 Общи симптоми. 16 1.4.2 Симптоми на локално компресиране. 18 1.4.3 Метаболитни промени. 19 1.4.4 Промени в сърцето и кръвообращението. 19 1.4.5 Респираторни промени. 20 1.4.6 Неврологични симптоми. 20 1.4.7 Злокачествени заболявания. 21 1.5 ДИАГНОСТИКА НА АКРОМЕГАЛИЯТА. 21 1.6 ТЕРАПИЯ. 22 1.6.1 Хирургично лечение. 23 1.6.2 Радиотерапия. 24 1.6.3 Лекарствена терапия. 25 1.7 ЦЕЛ НА РАБОТАТА. 29 2 ПАЦИЕНТИ И МЕТОДОЛОГИЯ. 30 2.1 ПАЦИЕНТИ. 30 2.2 ИЗСЛЕДВАТЕЛСКА МЕДИЦИЯ. 32 2.3 ПРОЕКТИРАНЕ НА ПРОУЧВАНЕТО. 33 2.3.1 Критерии за включване и изключване. 33 2.3.2 Хронология на изследването. 35 2.3.3 Разследвания. 40 2.3.3.1 Клинични прегледи. 2.3.4 Лабораторни тестове. 41 2.3.4.1 Параметри на акромегалната активност. 41 2.3.4.2 Нива на ланреотид. 42 2.3.4.3 Параметри на останалата хипофизна функция. 42 2.3.4.4 Параметри на метаболизма на глюкозата. 42

2.3.4.5 Рутинни лабораторни стойности. 43 2.3.4.6 Ендокринни изследвания. 43 2.3.5 Технически разследвания. 44 2.3.5.1 Сонография на горната част на корема. 44 2.3.5.2 Ядрено-магнитен резонанс в района на Села. 44 2.3.5.3 ЕКГ. 45 2.3.5.4 UKG. 45 2.4 ОЦЕНКА И СТАТИСТИКА НА ДАННИТЕ. 45 3 РЕЗУЛТАТИ. 47 3.1 КУРС НА КЛИНИЧНА ДЕЙНОСТ В АКРОМЕГАЛИЯ. 47 3.1.1 Симптоми, кръвно налягане, пулс и телесно тегло. 47 3.1.2 Параметри на активността на акромегалия. 51 3.1.2.1 Растежен хормон (hgh) и свързващ протеин на растежния хормон (GHBP). 51 3.1.2.2 Инсулиноподобен растежен фактор-1 (IGF-1), IGF-свързващ протеин 3 (IGFBP-3) и киселинно-лабилна субединица (ALS). 57 3.1.3 FSH, LH, пролактин. 65 3.1.4 Избрани серумни лабораторни параметри. 67 3.1.4.1 Метаболизъм на мазнините. 67 3.1.4.2 Витамин В12 и фолиева киселина. 69 3.2 НЕЖЕЛАНИ ЕФЕКТИ ПО ВРЕМЕ НА ТЕРАПИЯТА С ЛАНРЕОТИДЕН АВТОГЕЛ. 71 3.2.1 Метаболизъм на глюкозата. 71 3.2.2 Увреждане на чернодробните клетки. 72 3.2.3 Стомашно-чревни нежелани реакции. 73 3.2.4 Засягания на мястото на приложение. 73 3.3 АПАРАТУРНИ ИЗПИТВАНИЯ. 74 3.3.1 Магнитно-резонансна томография. 74 3.3.2 Сонография на горната част на корема. 75 3.3.3 Ехокардиография. 76 3.3.4 Електрокардиография. 77 4 ДИСКУСИЯ. 78 4.1 ОБОБЩЕНИЕ НА РЕЗУЛТАТИТЕ. 78 4.2 СПРАВКА НА ЛИТЕРАТУРАТА. 81 4.3 ЗАКЛЮЧЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВИ. 87 5 РЕЗЮМЕ. 89 6 СПИСЪК НА ЛИТЕРАТУРАТА. 91 7 ПРИЛОЖЕНИЕ. 120 7.1 СПИСЪК НА ТАБЛИЦИ И ФИГУРИ. 120

7.2 СПИСЪК НА СЪКРАЩЕНИЯТА. 123 7.3 ПАЦИЕНТИ НА ИЗСЛЕДВАНЕТО. 125 8 ПРИЗНАВАНИЯ. 130 CV. 131

Въведение и изявление на проблема - 8 - Фигура 1: Изображения на пациенти с акромегалия (ERB 1888)

Въведение и определяне на проблема - 17 - Таблица 2: Прояви на акромегалия Локализация Симптоми Констатации Общо Кожа и подкожна тъкан Умора Повишено изпотяване Топлинна непоносимост Увеличение на теглото Уголемяване на ръцете и краката По-груби черти на лицето Мазна кожа Хипертрихоза Влажно, топло, месесто, тестено ръкостискане Acanthosis nigricans Увеличена кожа удължена кожа прожектиране Supraorbitalwülste увреждане на зрението дефекти на зрителното поле нос, гърло, синусова обструкция големи, набраздени синуси на езика увеличен език зъбни отпечатъци на границата на езика шийка неправилно пристъп глас модификация големи интердентални пространства прогнатизъм Струма кардио конгестивна сърдечна недостатъчност хипертония дихателна система урогенитален тракт загуба на либидо импотентност олигоменрогенема пневмония абногенна пневмония пневмония абногенна пневмония пневмония пневмония пневмония пневмония ) Нервна система em парестезия синдром на карпалния тунел мускули слабост проксимална миопатия скелет проблеми със ставите (рамо, гръб, коляно) остеоартрит

Пациенти и методи - 31 - Таблица 3: Общи данни за пациента (събрани през 2001 г.) Пациент Възраст Пол Диагноза Тумор OP Излъчване GH GH IGF-1 IGF-1 Предварително лечение (години) (година) Размер (година) pre-op post-op Pre-op post-op 01/ILO 59 w 1999 3,0 cm 1999 0 2,9 1,2 487 335 окт LAR 20 mg месечно им 02/TA 27 m 2000 1,2 cm 2000 0 42,7 8,6 1250 980 Oct LAR 30mg 03/ML 61 w 1998 1,5 cm 1999 0 15 6 ? Октомври LAR 20mg 04/GK 60 w 2001 1,3 cm No OP 0 - - - - Без терапия 05/ACS 45 w 2001 1,3 cm No OP 0 - - - - Без терапия 06/UA 48 w 2001 1,0 cm No OP 0 - - - - Без терапия 07/AU 49 m 1983 2.0 cm 1983 0 95. Oct LAR 30 mg месечно im 08/AB 62 w 2001 1,4 cm Без операция 0 - - - - Без терапия