НОВ РАБОТЕН ПРИНЦИП ЗА ДИАБЕТ НА ТИП 2:
ИНКРЕТИНМИМЕТИЧЕН ЕКСЕНАТИД (BYETTA)

Почти по същото време на пазара излизат две нови антидиабетни лекарства - екзенатид (BYETTA) и ситаглиптин (JANUVIA), които се различават по начина си на действие от всички предишни. Те са подобни един на друг само по това, че и двамата атакуват системата на така наречените инкретини. Инкретините като глюкагоноподобен пептид 1 (GLP-1) са хормони, които се отделят в стомашно-чревния тракт в отговор на приема на храна и стимулират секрецията на инсулин. Инкретинът миметичен екзенатид е синтетичен протеин, съставен от 39 аминокиселини, който трябва да се инжектира подкожно. Пептидът е одобрен само като добавка при пациенти с диабет тип 2, при които не може да се постигне адекватен контрол на кръвната захар при максимално допустимата доза метформин (GLUCOPHAGE и др.) И/или сулфонилурейно производно.1 Ситаглиптин, от друга страна, инхибира дипептидил пептидаза IV, ензим, който бързо разгражда инкретините като GLP-1 до неактивни продукти. Ситаглиптин, който може да се използва през устата и се предлага като добавка към метформин или глитазон,2 ще обсъдим в следващия брой.

работа

ХАРАКТЕРИСТИКИ: Аминокиселинната последователност на екзенатид е частично идентична с тази на човешкия GLP-1. Агентът активира човешкия GLP-1 рецептор, което увеличава синтеза и секрецията на инсулин по глюкозозависим начин. Екзенатидът също така потиска повишената секреция на глюкагон при диабет тип 2 и по този начин трябва да намали освобождаването на глюкоза от черния дроб. Въпреки това, той не е предназначен да възпрепятства нормалните ефекти на глюкагона и други хормонални отговори на противорегулаторния отговор на хипогликемия. Той също така забавя изпразването на стомаха и е предназначен, наред с други неща, за намалете приема на храна чрез повишена ситост.1.3 Екзенатид не е тестван при тежки стомашно-чревни заболявания, включително диабетна гастропареза и не трябва да се използва тук. Той е противопоказан при диабет тип 1 и диабет тип 2, изискващи инсулин.1

Предполага се, че екзенатидът пред сутрешното и вечерното хранене се инжектират подкожно. Пиковите плазмени нива се достигат около два часа след инжектирането. Агентът се екскретира основно през бъбреците със среден полуживот около два часа.1.4 След Екзенатид не трябва да се използва по време на хранене.1

Забавеното изпразване на стомаха с екзенатид може да намали скоростта и скоростта на абсорбция на лекарството. Бионаличността на примерно тествания парацетамол (BENURON и други) намалява, ако той бъде по същото време с или до четири часа след, но не и ако е час пред Взема се инжекция на екзенатид. Препоръките на техническата информация за справяне с това потенциално взаимодействие са до голяма степен неточни. Една от малкото конкретни подробности е, че ентеричните препарати, напр. на инхибитори на протонната помпа и лекарства, ползите от които са особено зависими от минимални концентрации, като хормонални контрацептиви или антибиотици, трябва да се приемат най-малко един час преди инжектирането на антидиабетното лекарство и чревни препарати поне четири часа след това.1 След пускането на пазара, комбинацията с варфарин (COUMADIN и др.) Отчита увеличение на INR *, т.е.повишаване на ефективността, в някои случаи с кървене.5 Тромбопластиновото време трябва да се следи внимателно при антикоагулирани пациенти в началото на терапията с екзенатид и когато дозата се увеличи.1

INR = Международно нормализирано съотношение (вж. А-т 1993; № 7: 70)

КЛИНИЧНА ЕФЕКТИВНОСТ: Общо 1 446 пациенти с диабет тип 2, средно на 55 години, чийто HbA1c въпреки приема на метформин (поне 1500 mg на ден) взеха участие в трите плацебо контролирани проучвания фаза III.,6-то Сулфонилурейни производни (напр. Поне 6 mg микронизиран глибенкламид [EUGLUCON N и др.] На ден), 7 или комбинация от двете8-ми най-малко 7,1%6.7 или 7,5%8-ми е (средно 8,4%).3 Пациентите с HbA1c над 11%, "клинично значими съпътстващи заболявания" или употребата на други антидиабетни средства са изключени.6-8 Участниците в проучването са имали индекс на телесна маса от 27 до 45, средно 34. Средната продължителност на диабета е 7,5 години.3

Пациентите инжектират (след фаза на титриране изключително с по-малката доза) два пъти дневно 5 µg или 10 µg екзенатид или плацебо в допълнение към приемането на предишните си перорални антидиабетни лекарства. Честотата на отпадане е висока и при плацебо с 21% до 40% по-висока, отколкото при верум с 16% до 30%.6-8 По-специално в групата на плацебо, това вероятно се дължи отчасти на изискванията за прекратяване в протокола, когато настъпят значително повишени нива на кръвната захар като HbA1c от поне 11,5%. Прекратяването поради нежелани реакции обаче е по-често при verum, отколкото при фалшиви лекарства (4% до 10% срещу 1% до 5%).6-8

Двете дози екзенатид значително понижават HbA1c и в трите проучвания в течение на седем месеца в сравнение с плацебо: два пъти дневно 5 µg средно с 0,46% до 0,78%, два пъти дневно 10 µg с 0,86% 1,0%.3 И при трите проучвания телесното тегло намалява с верум, но не винаги значително при по-ниската доза: Комбиниран анализ след седем месеца показва средно намаление от 1,4 kg по-малко от 0,5 µg два пъти дневно и 1,9 kg по-малко от два пъти дневно 10 µg дневно и по 0,7 kg с плацебо.3

Не намираме сравнения с човешки инсулин (ХУМИНСУЛИН и др.). В две отворени проучвания в продължение на 26 и 52 седмици, 10 µg екзенатид два пъти дневно трябва да се добавят към инсулина гларгин (LANTUS), инжектиран през нощта, и двуфазния инсулин аспарт (30% бързо освобождаващ се, 70% като протаминов инсулин; NOVOMIX 30) - всеки като добавка към метформин и сулфонилурея - бъдете еквивалентни по отношение на понижаване на HbA1c. И в двете проучвания средното телесно тегло спада при екзенатидните групи, докато се увеличава при аналозите на инсулина, така че в крайна сметка разликите са средно съответно 4.1 kg и 5.5 kg. Степента на прекратяване на екзенатид е и в двете проучвания съответно на 19% и 22% срещу 10% и 11%, около два пъти по-висока, отколкото при изкуствените инсулини, главно поради непоносимост.9.10

Елате, когато комбинирате Exenatide с Metformin Хипогликемия Според сегашните познания, не по-често преди, отколкото само с метформин (около 5% във всеки случай при седеммесечно плацебо-контролирано сравнение). Когато обаче се комбинира със сулфанилурейно производно, хипогликемията се увеличава в зависимост от дозата: от 3% при плацебо до 14% и 36% при 5 µg или 10 µg два пъти дневно.5-7 Намаляването на дозата на сулфонилурейната киселина в началото на комбинираното лечение намалява риска, но той остава по-висок, отколкото при плацебо.3.8 Няма разлика в степента на хипогликемия между екзенатид и инсулиновите аналози, добавени към метформин плюс сулфонилурея (54% срещу 56%).4.9.10

Антителата към екзенатид се развиват при 44% от потребителите в плацебо контролирани проучвания фаза III, с ниски титри при 38% и високи титри при 6%. Екзенатид вече не е ефективен при половината от пациентите с високи титри.1.4

В плацебо-контролирани проучвания при Exenatide е наблюдаван малко по-висок процент на сериозни коронарни усложнения (0,57% спрямо 0,10%) и злокачествени тумори (1,14% спрямо 0,41%). Причинно-следствената връзка между рака и причинителя се счита за малко вероятна. В допълнение към сърдечно-съдовите усложнения, дехидратацията и бъбречната недостатъчност, панкреатита, взаимодействието с варфарин и възможната връзка между образуването на антитела и имуногенните реакции, тази тема е един от отворените въпроси за безопасността, за които е договорено допълнително изясняване с Европейската агенция по лекарствата, включително чрез целенасочено наблюдение след пускането на пазара.4-ти

РАЗХОДИ: Екзенатид увеличава цената на терапията на диабет тип 2 със 125 евро на месец за 20 µg на ден в сравнение с човешки смесен инсулин (30/70; ХУМИНСУЛИН ПРОФИЛ III, 26 евро на месец за 25 IU дневно) до почти пет пъти повече.

Новият инкретин миметик (екзенатид (BYETTA), който трябва да се инжектира подкожно като инсулин, умерено понижава HbA1c с до 1%, което е одобрено като добавка към перорални антидиабетни лекарства.

Когато се комбинира с метформин (ГЛУКОФАГ и др.), Хипогликемията изглежда не се увеличава, но се получава значително, когато се комбинира със сулфонилурейно антидиабет.

Екзенатид се понася лошо. Всяка втора се оплаква от гадене, всяко пето повръщане и всяка осма диария, когато го използвате. Описана е дехидратация поради гадене, повръщане и диария, понякога с остра бъбречна недостатъчност.

Антителата към екзенатид се развиват при 44% от пациентите, което при някои от тези с високи титри прави лекарството по-малко ефективно.

Дългосрочните ползи и сигурност са отворени. Загубата на тегло, наблюдавана при екзенатид, обикновено е желателна. Но отчасти се дължи на гаденето, причинено от лекарството. Той трябва също да бъде оценен в общия контекст на клиничните ефекти от употребата, които не са известни поради липсата на контролирани дългосрочни проучвания с клинични крайни точки.

При сегашното състояние на знанието не виждаме никакви индикации за скъпия продукт.