Метрелептин

Аналог на лептин при генерализирана и частична липодистрофия

Матиас Деш, Когл, Австрия

Липодистрофия е много рядко състояние. Пациентите страдат от липса или недостатъчна подкожна мастна тъкан и в резултат на това недостатъчна функция на ендокринната тъкан. Това обикновено води до извънматочни мастни натрупвания в мускулите и черния дроб, съчетани с тежки метаболитни дисбаланси, подобни на тези при захарен диабет или затлъстяване. Поради нарушената ендокринна функция на мастната тъкан, пациентите също страдат най-вече от недостиг на лептин. С метрелептин вече се предлага синтетичен аналог на лептин за лечение на липса на лептин при липодистрофия. Терапията може значително да подобри метаболитните дисбаланси.
Лекарствена терапия 2019; 37: 274-6.

индикация

Metreleptin (Myalepta ®) е заместителна терапия с лептин, използвана в комбинация с диета за лечение на ефектите от липсата на лептин при пациенти с липодистрофия (LD):

с потвърдена вродена генерализирана LD (синдром на Berardinelli-Seip) или придобита генерализирана LD (синдром на Lawrence) при възрастни и деца над две години.
с потвърдена фамилна или придобита частична LD (синдром на Barraquer-Simons) при възрастни и деца, но на 12-годишна възраст, при които не може да се постигне адекватен метаболитен контрол при стандартно лечение [6].

фармакология

Фармакодинамика (механизъм на действие)

LD е много рядко заболяване (разпространение 1: 1 000 000) и се характеризира с дефицит или пълно отсъствие на подкожна мастна тъкан. LD може да бъде генетичен или придобит (например чрез автоимунни заболявания). В зависимост от разпределението на липсващата мастна тъкан се прави разлика между генерализирана (засягаща цялото тяло) и частична (части от тялото) (Фиг. 1) [1, 5, 7, 9–12]:

Вродена генерализирана липодистрофия (CGL, синдром на Berardinelli-Seip)
Фамилна частична LD (FPLD)
Придобита генерализирана LD (AGL, синдром на Лорънс)
Придобити частични LD (APL, синдром на Barraquer-Simons)

Фиг. 1. Форми на липодистрофия (LD) [след 5]. А) 33-годишна жена с вродена генерализирана липодистрофия (синдром на Berardinelli-Seip): Липсват подкожни мазнини, изпъкнал пъп, acanthosis nigricans на врата и подмишниците, акромегалоиден външен вид. Б) 26-годишна жена с фамилна частична липодистрофия: липса на подкожна мастна тъкан по крайниците, отлагания по лицето и брадичката. В) 8-годишно момче с придобита, генерализирана липодистрофия: Acanthosis nigricans в областта на шията, подмишниците и слабините. Г) 45-годишна жена с придобита частична липодистрофия (синдром на Barraquer-Simons): липса на подкожна мастна тъкан по лицето, шията, горните крайници и гърдите; Липодистрофия на предните бедра.

Оказва се, че често отнема много време за поставяне на правилна диагноза, тъй като заболяването е много рядко и изисква много опит от лекуващия лекар. Болестите, при които може да възникне и загуба на тегло, трябва да бъдат изяснени като диференциална диагноза (хронични инфекции, недохранване, анорексия, неконтролиран захарен диабет, тиреотоксикоза, кахексия поради рак, адренокортикална недостатъчност и др.) [5].

Лептинът се синтезира главно в подкожната мастна тъкан, играе ключова роля в метаболизма на мазнините и глюкозата и контролира чувството на глад. Тъй като при пациенти с LD липсва подкожна мастна тъкан, има недостиг на лептин, но това не е задължително. Комбинацията от липса на мастна тъкан и липса на лептин е основната причина за извънматочните мастни натрупвания, главно в черния дроб и мускулите [7, 8]. Това води до типични метаболитни проблеми като инсулинова резистентност, захарен диабет и хипертриглицеридемия и съответно увеличава риска от сърдечно-съдови заболявания. Съответният проблем е, че метаболитните дисбаланси обикновено са прекомерни и са трудни за лечение с класически лекарства за понижаване на глюкозата и триглицеридите (TG), за разлика от симптомите, свързани с често срещан захарен диабет или затлъстяване. Метформин, инсулин, фибрати и статини се използват главно за фармакологичната терапия на често огнеупорните метаболитни нарушения (най-вече във високи дози), модификацията на начина на живот също е много важна [3].

Ако се докаже липса на лептин, наскоро лептинът може да бъде заменен като допълнителна терапевтична мярка. Метрелептин (рекомбинантен, човешки N-метионилептин; Myalepta ®) е одобрен в ЕС за лечение на генерализирана и частична LD от 30 юли 2018 г.

Фармакокинетика

Има ограничени данни за фармакокинетиката. Основните фармакокинетични параметри са в маса 1 в списъка [6].

раздел. 1. Фармакокинетични параметри на метрелептин [6]

Абсорбция (еднократно подкожно приложение), cmax

0,1 mg/kg телесно тегло/ден: 370 ± 184 ml/kg

0,3 mg/kg телесно тегло/ден: 398 ± 92 ml/kg

3,0 mg/kg телесно тегло/ден: 436 ± 116 ml/kg

(приблизително 4 до 5 пъти плазмения обем)

Няма проучвания, вероятно отчасти за ендогенен катаболизъм на протеини

Главно през бъбреците

3,8 до 4,7 часа, забавяне в ADA

ADA: анти-лекарствено антитяло; KG: телесно тегло

Клинични резултати

Данни за ефикасност

Ефикасността и безопасността на метрелептин е оценена в многобройни малки проучвания с една ръка при пациенти с генерализирана и частична LD. Най-големият от тях е извършен за период от 14 години и вече е публикуван в няколко отделни публикации.

Метрелептин при генерализирана и частична липодистрофия

За окончателен анализ бяха събрани данните от две отделни проучвания, които имаха подобен протокол на изследване и произхождаха от пилотно проучване (2000–2003 г.) и гореспоменатото дългосрочно проучване (2001–2014 г.). Повечето от пациентите в дългосрочното проучване също взеха участие в пилотното проучване. Участниците трябва да са на възраст най-малко шест месеца и да имат клинично значима LD и поне едно метаболитно разстройство. Ко-първичната крайна точка е промяната в HbA1c и процентната промяна в TG на гладно от изходното ниво на 12 месеца. Дозировката на метрелептин е адаптирана към възрастта и пола и според клиничния отговор според сложен модел, от който дозата произтича след одобрение (виж там) [4, 6]. Резултатите са в Таблици 2 и 3 показани.

Раздел 2. Резултати от генерализирана липодистрофия (LD) [4]