Кристиан Хофман, Хамбург
Опортюнистични инфекции - Част 9: Болести на CMV

CMV ретинитът се появява при много напреднала имунна недостатъчност или като част от синдрома на имунно възстановяване и може да доведе до слепота. Първите симптоми на заболяването са зрителни нарушения, които трябва да се изяснят бързо, тъй като лечението вече не може да отстрани дефектите. По принцип обаче цитомегалните вируси могат да атакуват и други органи. Най-често са засегнати белите дробове, стомашно-чревния тракт и ЦНС.

Често се наблюдават инфекции с вируса на цитомегалия (CMV). В Германия честотата на заразяване е около 50-70%, а в групата на МСМ дори до 90%. Серопревъзходствата също силно зависят от възрастта. В американско проучване на над 20 000 души, серопревалентността на CMV се е увеличила от 36,3% при 6-11-годишни до 90,8% при над 80-годишни. При иначе здрави индивиди, инфекцията с този ДНК вирус, който принадлежи към семейството на херпесния вирус, обикновено е скучна без никакви значими симптоми на заболяването.

Ако има явен имунен дефицит (под 50 CD4 клетки/µl, което е по-лошо, отколкото при много други опортюнистични инфекции), реактивирането на CMV инфекция може да доведе до възпаление на ретината (ретинит). Този CMV ретинит е бил често срещано заболяване, определящо СПИН, като до 30% от пациентите са ослепявали. Днес, подобно на почти всички заболявания на СПИН, CMV ретинитът се среща предимно при нелекувани пациенти, които в този момент често са диагностицирани само като ХИВ-заразени. Въпреки това, възпалителен CMV ретинит с тежък витрит вече може да се появи и в контекста на IRIS. Ако CMV ретинитът не бъде диагностициран и лекуван своевременно, зрителната острота винаги е застрашена. В случай на зрителни нарушения, почти винаги има лезии, които вече не са обратими дори при адекватна терапия. CMV ретинитът остава опасно заболяване дори и днес, въпреки че прогнозата се е подобрила значително с антиретровирусна терапия. Други прояви на дисеминирана CMV инфекция са доста редки (около 15%). По принцип те могат да засегнат всеки орган. Пневмония, язва на хранопровода, колит и енцефалит са най-честите, но се появява и синузит (фиг. 1).

Фиг. 1: CMV колит. Стрелка: Възпаление на лигавицата с удебелена лигавица в напречното дебело черво, сигмоида, ректума и пикочния мехур
Източник: http://www.aids-images.ch

Клиниката зависи от засегнатия орган; диагнозата може да бъде поставена само хистологично. При липса на проучвания обикновено се избират системни терапии, аналогични на CMV ретинит.

клиника

Всяко остро или остро настъпващо зрително нарушение като замъглено зрение („издухване на сняг“), сенки или петна трябва да бъде причината да се изпрати незабавно пациента на офталмолог. Това важи особено за едностранните нарушения на зрението. Бързата диагноза е от решаващо значение. Ако е възможно, фундускопията трябва да се извърши в същия ден. Защото: симптоматичният CMV ретинит е спешен случай - там, където в зрителното поле има черно петно, остава черно петно. Обикновено отлепването на ретината и отокът на макулата, по-рядко подобни на катаракта промени, причиняват зрителните нарушения. CMV терапиите обикновено могат само да спрат прогресията и не могат да обърнат нищо. Болката в окото, усещане за парене, повишено сълзене и дразнене на конюнктивата не са типични. Много пациенти изпитват системни симптоми като треска и загуба на тегло.

Диагноза

Диагнозата ретинит се поставя клинично или чрез фундоскопия (фиг. 2). Опитът на офталмолога е определящ за оценката. Погрешните диагнози, които губят ценно време (и ретината), за съжаление не са изключение. Ето защо, ако офталмологът не може да се ангажира: ако е необходимо, започнете с перорален валганцикловир и транспортирайте пациента до център с повече опит!

При CD4 клетки под 100/µl, хориоретинитът, дължащ се на Toxoplasma gondii, е важна диференциална диагноза. При CD4 клетки над 100/µl CMV ретинитът (без IRIS) е малко вероятно и други вирусни инфекции (херпес симплекс или варицела зостер) или невролуи са по-вероятни. Типични за CMV ретинит са нередовно ограничените области на некротизираща ретина, които често се разпространяват по съда и са придружени от интра- и прединални кръвоизливи. Като правило, CMV ретинитът се появява предимно периферно, но в редки случаи и на задния полюс или папилара. Понякога CMV лезиите се бъркат с петна от памучна вата, което не е необичайно при високи вирусни натоварвания с ХИВ. Много малки петна без кървене или ексудати са почти винаги памучни петна и почти никога не са CMV ретинит. Нападението от двете страни също е изключение. Витрит, различен от синдрома на възстановяване на имунната система, също е рядък.

CMV серологиите (IgG почти винаги положителни, IgM се променят) не помагат диагностично. CMV-PCR или, ако не е налице, определянето на pp65 антиген в кръвта, от друга страна, може да предостави ценна информация: CMV ретинитът е малко вероятно с отрицателна PCR или отрицателна pp65. Колкото по-висока е CMV виремията, толкова по-висок е рискът от развитие на CMV заболяване. Положителната PCR увеличава риска от смъртност с фактор три и според няколко проучвания е свързана с неблагоприятна прогноза. Както при Toxoplasma gondii, се правят опити за по-добро характеризиране на антиген-специфичния имунен отговор за CMV. Подобни тестови процедури обаче все още не са рутина.

терапия

Всяка CMV терапия трябва да започне бързо и да се наблюдава много внимателно с фундоскопия (първоначално веднъж седмично, полезна е фотодокументацията). Започва с две до три седмици интензивна индукционна терапия, обикновено с валганцикловир (вж. По-долу), докато лезиите останат белези. ХИВ клиницистите и офталмолозите трябва да са в контакт поне веднъж седмично по време на тази индукционна терапия. Индукционната терапия е последвана от поддържаща терапия с намалена доза.

Всички пациенти също трябва да започнат АРТ бързо, ако още не са го направили. Специфичният CMV имунен отговор може да бъде възстановен, така че CMV виремията обикновено изчезва след няколко седмици, дори без специфична терапия. Без симптоми първоначално не бихме лекували специално изолирана CMV виремия. АРТ обикновено е достатъчно в тези случаи. При ретинита това е различно, тъй като възстановяването на имунната система може да отнеме няколко месеца. Лечението само на положителна IgM серология (без по-нататъшна диагностика или клиника) е не само скъпо, но обикновено и ненужен риск.

Системна терапия

Избраното лекарство е валганцикловир, орално силно абсорбиращо се лекарство на ганцикловир. В рандомизирано проучване той е също толкова ефективен, колкото интравенозният ганцикловир, но също толкова миелотоксичен. Следователно редовната кръвна картина е важна. Днес други системни възможности едва ли играят роля, особено след като резистентността към ганцикловир е рядка. Ако обаче има резистентност или ако валганцикловир не се понася, интравенозното приложение на Foscarnet е алтернатива. Веществото обаче е нефротоксично и може да причини много болезнени язви на пениса. Следователно е необходима интензивна хидратация.

Няма сравнителни проучвания за все още използван цидофовир. Предимството на дългия полуживот (приложение веднъж седмично) се компенсира от значителната нефротоксичност. Въпреки стриктното спазване на точния график на инфузия, видяхме повишаване на креатинина при всеки втори пациент.

Доскоро марибавирът се появи като възможна нова алтернатива, която показа ефективност във фази II като профилактика на CMV при пациенти с алогенна трансплантация. Марибавир не е миелотоксичен и има ефект върху щамове, резистентни към ганцикловир. Значителни странични ефекти са стомашно-чревни. Все още няма данни за пациенти с ХИВ. През 2009 г. проучване фаза III при пациенти с алогенни трансплантации на стволови клетки и висок риск от CMV е прекратено поради липса на ефективност, така че понастоящем е под въпрос дали веществото ще бъде доразвито.

В анализ на три големи проучвания пациентите с CMV ретинит между 1990-1997 г. са имали предимство за оцеляване чрез допълнително приложение на G-CSF (филграстим). По-специално, бактериалните инфекции бяха намалени. Причината за положителния ефект остава неясна. Понастоящем филграстим не може да бъде препоръчан като цяло. Въпреки това може да се наложи по време на терапия с валганцикловир.

Локална терапия

Различни локални терапии са тествани за CMV ретинит. Въпреки че използването им от опитни офталмолози рядко причинява усложнения (инфекции, кървене), все пак има някои недостатъци. Интравитреалното, седмично инжектиране на ганцикловир или фоскарнет или имплантирането на пелети (Vitrasert ®, промяна на всеки 6-9 месеца) не предпазва от инфекция в контралатералното око или екстраокуларни прояви. Това се отнася и за Fomivirsen (Vitravene ®), интравитреално инжектиран антисенс олигонуклеотид, който също е ефективен срещу мулти-устойчиви щамове CMV. Поради ефектите на ART и валганцикловир, местните терапии днес не играят почти никаква роля.

профилактика

Първична профилактика

В проспективни проучвания досега нито една първична профилактика не е успяла да покаже убедителен ефект. Няма и ефективна ваксинация. Най-важната превенция при пациенти с ХИВ с по-малко от 200 CD4 клетки/µl остава тримесечната фундоскопия. При добро възстановяване на имунната система интервалите между офталмологичните посещения могат да се удължат. Пациенти с лош имунен статус трябва да се подложат на фундускопия преди започване на АРТ. По-малките лезии, които след това могат да се представят като силно изразени възпалителни в хода на възстановяването на имунната система, се откриват своевременно.

Вторична профилактика

Прив.-Доз. Д-р мед. Кристиан Хофман
ICH Mitte · Dammtorstrasse 33 · 20354 Хамбург
Телефон 0 40 - 63 607 963
Имейл: [email protected]

Съобщения

Проверка 35

22 ноември 2020: Скринингът за хепатит В и С е нова част от здравния преглед