ХОББ: Не просто белодробна болест

Клемър, Андреас; Фогелмайер, Клаус Франц

Пациентите с хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) представляват нехомогенен колектив.По принцип адекватното лечение на съпътстващите заболявания може да повлияе положително върху хода и прогнозата на засегнатите.

ХОББ е едно от много често срещаните хронични заболявания с нарастващо разпространение. Дългосрочното излагане на инхалационни нокси (в индустриализираните страни предимно тютюнев дим) води до възпалителна реакция на дихателните пътища, което води до обструктивно нарушение на вентилацията, което не е напълно обратимо. В същото време обикновено се развива емфизем. Може да се получи дихателна недостатъчност с хипоксия и със или без хиперкапния. През последните години беше доказано, че ходът на заболяването е много променлив и че пациентите с ХОББ представляват много нехомогенна група пациенти.

Не на последно място, редица заболявания, които са твърде често свързани с ХОББ, до голяма степен определят хода и прогнозата на заболяването. Съпътстващите заболявания увеличават смъртността при пациенти с ХОББ, а също така водят до увеличен процент на приемане в болница (1, 2). Последното води до съответно увеличение на разходите за лечение (3).

Голямо наблюдателно проучване (2) с 1664 пациенти с ХОББ и среден период на наблюдение от 51 месеца идентифицира 79 съпътстващи заболявания. По време на последващото наблюдение 671 пациенти (около 40%) са починали. Причината за смъртта може да бъде определена при 551 пациенти (82%): 49% са починали в резултат на респираторно заболяване, 42% - нереспираторно заболяване.

В обобщение, 15 от наблюдаваните съпътстващи заболявания се появяват значително по-често в групата на починалите пациенти. Терминът „коморбидом“ е въведен за първи път в публикацията.

Индексът COTE (CO-morbidity TEst) е разработен въз основа на резултатите от проучването. В комбинация с вече установения индекс BODE (4), смъртността от ХОББ-
Оценявайте пациента.

Vanfleteren et al. (5) изследва наличието на 13 съответни съпътстващи заболявания при общо 213 пациенти с ХОББ. В почти всички от тях (97,7 процента) може да бъде открита поне една съответна съпътстваща болест.

Ако имаше няколко съпътстващи заболявания, се появиха пет различни групи или групи. Пациенти с ХОББ с:

малко съпътстващи заболявания (n = 67)
сърдечно-съдови заболявания (n = 49)
Кахексия (n = 44)
метаболитни заболявания (n = 33)
психични заболявания (n = 20) като тревожни разстройства и депресия. Имаше и повишен процент на инфаркти.

Етиология на съпътстващите заболявания

Етиологията на съпътстващите заболявания при пациенти с ХОББ е силно сложна и засега само частично разбрана. Само със сигурност може да се каже, че това е многофакторно събитие. Следните точки могат да обяснят високото разпространение на други заболявания при пациенти с ХОББ:

По-специално цитокините играят не маловажна роля в развитието на редица заболявания (като загуба на мускулна маса, загуба на тегло, остеопороза, захарен диабет тип II и анемия) (13–18). Спорно е дали възпалението първоначално произхожда от белите дробове и след това води до системни последици или ХОББ може да се разглежда главно като генерализирано възпалително заболяване, което освен всичко друго води и до белодробни прояви (19, 20).

Ако някой разглежда ХОББ като основно генерализирано възпалително заболяване, това би означавало, че терапевтичният фокус в бъдеще вече няма да бъде само върху белите дробове, а върху генерализираното възпаление. PDE4 инхибиторът рофлумиласт, едно от по-новите лекарства за лечение на ХОББ, започва в този момент.

Хипоксия/хиперкапния: Много пациенти с ХОББ развиват дихателна недостатъчност в хода на заболяването си, което води до хипоксия със или без хиперкапния. По-специално, хроничното недостиг на органи може да допринесе за развитието или прогресирането на други заболявания. Може също така да се покаже, че хипоксията насърчава освобождаването на възпалителни цитокини като TNF-α и следователно може също да окаже влияние върху системното възпаление (21).

Терапии за ХОББ с влияние върху съпътстващите заболявания

Кортикостероиди: Инхалаторните стероиди са сред лекарствата от първи избор при тежка и много тежка ХОББ с чести обостряния; те трябва да се използват само в комбинация с дългодействащ бронходилататор. При тези условия те водят до подобряване на белодробната функция, качеството на живот и намаляване на честотата на обостряне (22). От друга страна, употребата на инхалируеми стероиди е свързана с повишена честота на пневмония. (23). Някои наблюдателни проучвания показват, че употребата на инхалаторни стероиди при пациенти с ХОББ може да доведе до значително намаляване на системното възпаление (24).

Терапията със системни стероиди е разрешена само при ХОББ като краткосрочна терапия в контекста на обостряне; По-продължителната терапия води до повишен процент на странични ефекти и също така има отрицателно влияние върху много съпътстващи заболявания. Въз основа на текущо проучване, инициативата GOLD препоръчва терапия в продължение на пет дни за умерено до тежко обостряне.

Бронходилататори: Бета-2 миметиците и антихолинергиците се използват като инхалационни бронходилататори за терапия на ХОББ. И двете групи лекарства намаляват диспнеята, подобряват качеството на живот, повишават устойчивостта (25, 26) и намаляват степента на обостряне: тяхното влияние върху системното възпаление е неясно (27, 28).

PDE4 инхибитор: Roflumilast е единственият наличен в момента PDE4 инхибитор, който е одобрен за лечение на ХОББ. Това значително намалява честотата на обостряне (29). Съответните нежелани реакции включват диария, гадене, коремна болка и загуба на тегло. Тъй като рофлумиласт има системен начин на действие, могат да се очакват и положителни ефекти върху някои съпътстващи заболявания. Може да се покаже, че при пациенти със захарен диабет тип II терапията с рофлумиласт води до значително намаляване на стойността на HbA1c (30). По-нататъшни проучвания върху животински модел показват, че инхибирането на фосфодиестераза 4 може също да има положителни ефекти върху съпътстващите заболявания като остеопороза и мускулна атрофия (31).

Теофилин: Метилксантин теофилинът се използва от десетилетия за лечение на обструктивни респираторни заболявания. Механизмът му на действие е сложен; в допълнение към неспецифичното инхибиране на фосфодиестеразите и антагонизма на аденозиновия рецептор, се обсъжда и централна дихателна стимулация. Има бронхоспазмолитичен и противовъзпалителен ефект. Доказано е, че теофилинът може да намали неутрофилното възпаление на белите дробове (32); Въпреки това, тесният терапевтичен диапазон и много подходящи странични ефекти са разградили теофилина до терапевтично средство за ХОББ от 2-ри до 3-ти избор. Все още не е известно дали теофилин оказва положително влияние върху съпътстващите заболявания на ХОББ.

Намаляване на обема на белите дробове: При пациенти с нехомогенен белодробен емфизем прекомерното надуване на емфизематозните части на белия дроб води до компресия на по-малко надутите белодробни области. Отстраняването на тези преувеличени части може да доведе до по-добра вентилация на по-малко раздутите части и до икономизиране на работата на дишането. Купър и сътр. (33) успяха да покажат, че избрани пациенти могат да се възползват от тази терапия. В допълнение към хирургична процедура, вече се предлагат и интервенционни процедури (като ендоскопско имплантиране на клапани или намотки, използването на полимеризираща пяна или процедури за термична аблация).

Трябва обаче да се отбележи, че само няколко пациенти с ХОББ отговарят на изискванията за намаляване на обема на белия дроб, независимо дали е хирургично или интервенционно; остават редица съответни усложнения. Доказано е също така, че пациентите се възползват не само от дихателната система, но и по отношение на ИТМ, метаболитна ситуация (34), степен на остеопороза, устойчивост, качество на живот и дългосрочна преживяемост (35).

Терапии за съпътстващи заболявания, засягащи ХОББ

Статини: HMG-CoA редуктазата се използва за лечение на множество заболявания като дислипопротеинемия и заболявания от артериосклеротичен тип (CHD, PAOD). Освен това е доказано, че статините имат множество други антиоксидантни, противовъзпалителни и имуномодулиращи ефекти (36). В експерименти с животни беше установено, че статините намаляват развитието на цигарен дим, предизвикан от емфизем (37). Следователно е разумно да се предположи, че статините също могат да имат положителен ефект върху ХОББ и нейните съпътстващи заболявания. След поредица от наблюдателни проучвания предполагат, че терапията със статини при пациенти с ХОББ намалява степента на обостряне (38-41), това не може да бъде потвърдено в голямо рандомизирано, проспективно, плацебо контролирано проучване (STATCOPE) (42 ).

Статините могат да имат положителни ефекти върху съпътстващите заболявания на ХОББ като диабет, остеопороза и рак на белия дроб (43). Тъй като обаче статините имат съответни странични ефекти, особено върху скелетните мускули, некритичното използване на статини при пациенти с ХОББ трябва да бъде обезсърчено предвид настоящите данни.

Бета-блокери: Както неселективните, така и селективните бета-блокери са незаменим вариант за лечение при сърдечно-съдови заболявания (хипертония, ИБС, сърдечна недостатъчност), но са противопоказани при пациенти с обструктивни заболявания на дихателните пътища като бронхиална астма, тъй като те могат да предизвикат бронхоспазъм.

Дълго време се спори дали бета-блокерите могат да се използват при пациенти с ХОББ със сърдечни съпътстващи заболявания. Също така не беше ясно каква роля играе селективността на бета-блокерите. Засега няма индикации, че терапията с бета-блокери може да навреди на пациентите с ХОББ; Неотдавнашно проучване дори успя да покаже, че пациентите с ХОББ, лекувани с бета-блокер за сърдечна недостатъчност, очевидно са се възползвали от тази терапия, независимо от селективността на използвания бета-блокер (44).

АСЕ инхибитори/ангиотензин II антагонисти: АСЕ инхибиторите или ангиотензин II антагонистите са важни терапевтични агенти в терапията на изкуството. Хипертония, ИБС и сърдечна недостатъчност, те също се използват при пациенти с диабетна нефропатия. При пациенти с ХОББ има доказателства, че ACE инхибиторите или ангиотензин II антагонистите намаляват степента на обостряне и смъртността (38). Това може да се дължи на факта, че ангиотензин II има възпалителни ефекти и че инхибирането на този ензим също може да има положителен ефект върху ХОББ (45). За да се направи обща препоръка за лечение на пациенти с ХОББ с АСЕ инхибитори или антагонисти на ангиотензин II, ситуацията с данни в момента все още е твърде малка; необходими са допълнителни проучвания.

Инхибитори на тромбоцитната агрегация: Инхибиторите на тромбоцитната агрегация като ацетилсалицилова киселина (ASA) или клопидогрел или прасугрел се използват за редица атеросклеротични съпътстващи заболявания като CHD или PAOD, особено след имплантиране на стент. През последните години многобройни проучвания показват някои положителни ефекти на ASA върху честотата на различни видове рак (46).

Следователно би било очевидно да се изследват ефектите на ASA върху ХОББ, особено след като ASA като инхибитор на циклооксигеназа-1 също има определен противовъзпалителен ефект. Интересното е, че данните за това са оскъдни. Изследване на Harrison et al. (47) успя да покаже, че тромбоцитозата в контекста на обостряне на ХОББ е свързана както с повишена вътреболнична, така и с едногодишна смъртност. При пациентите, лекувани с ацетилсалицилова киселина или клопидогрел, се наблюдава значително намаляване на едногодишната смъртност, но не и
Може да се докаже вътрехоспитална смъртност. Трябва обаче да се каже, че само 157 от 1343 пациенти, участвали в това кохортно проучване, са имали съответна тромбоцитоза.

PPAR агонисти: Рецепторите, активирани с пролифератор на пероксизома (PPAR), са група вътреклетъчни рецептори, които действат като транскрипционни фактори и контролират регулацията на редица гени; те играят важна роля при някои съпътстващи заболявания на ХОББ, като кахексия и мускулна атрофия (48). Те също участват в регулирането на системните възпалителни процеси. Лекарствата, които действат като PPAR агонисти, са фибрати и тиазолиндинони (например розиглитазон).

Понастоящем няма проучвания, изследващи ефектите на PPAR агонистите при пациенти с ХОББ; обаче, един ден в бъдеще тези лекарства биха могли да бъдат интересни кандидати за инхалаторна терапия.

Резюме и Outlook

При пациенти с ХОББ съпътстващите заболявания са релевантни фактори, които значително намаляват качеството на живот на пациента и прогнозата на заболяването и могат също да доведат до значително увеличение на разходите за лечение.
Пациентите с ХОББ трябва да бъдат редовно и щателно изследвани за съпътстващи заболявания.
Всички известни съпътстващи заболявания трябва да се лекуват съгласно указанията.
Връзките, които водят до развитие на съпътстващи заболявания, са силно сложни и само частично разбрани.
Системното възпаление, което може да бъде открито при някои пациенти с ХОББ, може да допринесе съответно за развитието или прогресирането на съпътстващите заболявания и предлага възможни терапевтични подходи. Следователно има смисъл в този момент да започнат бъдещи форми на терапия.
Възможни цели на бъдещата системна противовъзпалителна терапия могат да бъдат инхибирането на NF-κΒ или p38-MAPK. И двата протеина играят съществена роля в системните възпалителни процеси; В момента се разработват възможни инхибитори или клинични изпитвания за редица заболявания (49–51). ▄

Д-р мед. Андреас Клемър,

Професор доктор. мед. Клаус Франц Фогелмайер

Клиника по вътрешни болести с фокус върху пневмологията, Университетска болница GieÂen и Марбург, местоположение в Марбург, член на Германския център за изследване на белите дробове (DZL)

Конфликт на интереси: Декларацията за конфликт на интереси трябва
Редакционният срок не беше наличен.